Patojen-konak hücre etkileşimlerine karşı TPX inhibitörlerinin belirlenmesi

Antibiyotik direnci ilaca karşı dirençli bakterilerin çoğalmasıyla ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Bu yüzden, bulaşıcı hastalıkla savaşta, yeni ilaç hedeflerinin ve yeni kimyasal yapıların belirlenmesine artan bir ihtiyaç bulunmaktadır. İlaç hedefi olarak kullanılan mekanizmalardan biri patojen-konak hücre etkileşimleridir. Patojenik bakterilerin efektör proteinleri, konak hücreyi tip III salgı sistemi vasıtasıyla istila ederler ve hücresel sinyal mekanizmasını bozarlar. Tiol peroksidaz proteininin tip III salgı sisteminin kurulmasında işlevi olduğunun ve salisilidin açilhydrazit türevlerinin bu proteinin fonksiyonlarını bloke ettiği geçmişteki çalışmalarla gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı sanal tarama ve moleküler kenetleme yöntemleriyle potansiyel Tpx inhibitörleri belirlemektir. Hem mevcut ligand yapılarını hem de protein yapısını temel alan farmakoför modeller oluşturulmuş ve seçilen hipoteze üç boyutlu benzerliğe göre ZINC veri tabanı taranmıştır. Tarama sonucunda elde edilen on bin tane molekülün bağlanma bölgelerini tahmin etmek için Maestro moleküler modelleme paketinin Glide modülü ile moleküler kenetleme gerçekleştirilmiştir. Doklamadan en yüksek skoru elde eden bileşikler, etkinlik katsayıları, gerginlik enerji düzeltimi, emme, dağıtım, metabolizma ve boşaltım (ADME) ve ilaç benzerliği özelliklerine göre detaylı olarak incelenmiştir. Seçilen kümelerin ortak yapıları kullanılarak tekrar tarama yapılmıştır ve 31 tane bileşik yüksek doklama skoru, hipoteze olan uygunluk değerleri ve bağlanma etkinlik indisleri, düşük molekül ağırlığı ve yüksek ağızdan emilim yüzdesi baz alınarak seçilmiştir. İndüklenmiş doklama ve seçicilik analizlerin de yapılarak, n-benzil formamit, 1,2-dimetoksibenzen and fenoksietanol içeren değişik kimyasal yapılardaki sekiz ligand potansiyel Tpx inhibitörleri olarak önerilmektedir.