Deep learning-based methods for drug synergy prediction

Kombinasyon tedavisi, birden fazla ilacın eş zamanlı uygulanmasını içerir ve artırılmış etkinlik, azalmış toksisite ile ilaç direncinin engellenmesi gibi avantajlar sunar. Ancak, olası ilaç kombinasyonlarının sayısı ilaç setinin büyüklüğüyle üstel olarak arttığından, hangi ilaç çiftlerinin sinerjik çalışacağını belirlemek deneysel açıdan ciddi bir güçlük oluşturmaktadır. Bu tez, öngörü doğruluğunu artıran, klinik geçerliliği güçlendiren ve yorumlanabilirliği derinleştiren üç derin öğrenme çerçevesinin yapılandırılmış bir ilerleme dizisini sunarak in-silico ilaç–ilaç sinerjisi tahminini ileriye taşımaktadır. İlk model olan MatchMaker, kimyasal yapı bilgisiyle hücresel bağlamı birlikte yakalayabilmek için gen ifade profillerine koşullanmış ilaç temsilleri öğrenir. DrugComb veri kümesi üzerinde yapılan kıyaslamalar, MatchMaker'ın hücre hatlarındaki ilaç çifti sinerji skorlarını tahmin ederken ortalama karesel hatayı çağdaş en iyi modellere kıyasla üçte birden fazla azalttığını göstermektedir. Böylece MatchMaker, hücre hatlarında yüksek verimli kombinatoryal taramalar için sağlam ve ölçeklenebilir bir başlangıç noktası sunar. MatchMaker gibi hücre hatlarında eğitilmiş modeller sinerjik ilaç çiftlerini öngörebilse de hasta heterojenliğini modelleyemez. Bu eksikliği gidermek üzere geliştirilen ikinci model — Personalized Deep Synergy Predictor (PDSP) — literatürde ilk kez hasta-spesifik ilaç sinerjisi tahmini ihtiyacını ele alır. Hasta düzeyinde sinerji verilerinin kıt olması, derin öğrenme modellerinin doğrudan eğitilmesini engeller. PDSP, ilaç sinerjisi tahminini, hasta düzeyinde daha bol bulunan tek-ilaç yanıtı tahmini göreviyle birleştiren çok görevli (multi-task) bir öğrenme stratejisi uygular. Model parametreleri, bireysel hastalardan elde edilen bu tür ex-vivo monoterapi verileriyle transfer öğrenme yoluyla ince ayar yapılır. Lösemi örneklerinde PDSP, MatchMaker gibi çağdaş en iyi modellere kıyasla doğruluğu %27 oranında artırırken düşük yalancı-pozitif oranını korur. PDSP, sınırlı hasta-spesifik ölçüm verileriyle kişiselleştirilmiş kombinasyon tahmininin uygulanabilirliğini ilk kez göstermiştir. Hem MatchMaker hem de PDSP, verilen ilaç kombinasyonunun farklı dozlarına karşılık gelen satır ve sütunlardan oluşan doz-yanıt matrisinin tamamı üzerinden hesaplanan toplu sinerji skorlarını kullanır; matrisin her bir girdisi belirli dozlarda iki ilacın birlikte uygulanması sonrası biyolojik yanıtı (örneğin hücre canlılığı veya inhibisyon) içerir. Üçüncü model olan DeepSynBa, tek bir özet sinerji skorunun ötesine geçerek tüm doz-yanıt manzarasını (landscape) tahmin eder. İki boyutlu genelleştirilmiş Hill denklemini derin öğrenme mimarisine gömerek DeepSynBa, sinerjik potentlik ve etkinliğin (potency–efficacy) farklı boyutlarını birbirinden ayırır. Bu sayede çeşitli ilaç etkileşim metrikleri esnek biçimde sonradan hesaplanabilir ve etkileşimin niteliği ile kapsamı hakkında mekanistik içgörüler sunulur. NCI-ALMANAC veri kümesi üzerinde DeepSynBa, doz-yüzey tahmin hatasını çağdaş tensör faktörizasyon yöntemlerine göre %40–60 oranında azaltır ve en yüksek sinerjiye sahip doz bölgelerini doğru biçimde saptar. Bu üç model birlikte tutarlı bir yol haritası sunar: ölçeklenebilir genel kombinasyon tahmincilerinden kişiselleştirilmiş öngörülere, oradan da doz-çözünürlüklü ve mekanistik temelli çıkarımlara. Onkoloji alanının ötesinde, çok görevli öğrenme, transfer öğrenme ve mekanistik parametrelendirmeyi kapsayan temel yöntemsel yenilikler; kombinasyon tedavisinin standart olduğu enfeksiyöz, metabolik ve nörolojik hastalıklar gibi diğer terapötik alanlara kolaylıkla uyarlanabilir. Bu çalışmada geliştirilen yaklaşımlar, sinerjik ilaç çiftlerini belirlemede yüksek verimli tarama çalışmalarını hızlandırmaya yönelik önemli bir adım teşkil eder. Ayrıca, neyin, kimin için ve hangi dozda birleştirileceğini önerebilen yapay zekâ destekli karar destek sistemlerinin klinik uygulamasının önünü açar. Böylece, daha etkili, daha güvenli ve bireylere daha hassas uyarlanmış kombinasyon tedavilerinin rasyonel tasarımını hızlandırmayı vaat ederler.