ALS ile ilişkili NEK1 varyantının biyokimyasal ve hücresel özelliklerinin araştırılması

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), çeşitli genlerle ilişkilendirilen ve ölümcül nörodejeneratif bir hastalıktır (ND) ve bu genler içinde son zamanlardaki çalışmalarda dikkat çeken NIMA-ilgili kinaz 1 (NEK1) bulunmaktadır. Mevcut araştırma, kırpılmış NEK1 (tNEK1) adını verdiğimiz en yaygın NEK1 mutantlarından birini ve ALS ilerlemesindeki moleküler temelini anlamayı amaçlamaktadır. Daha net olmak olmak gerekirse Daha spesifik olmak gerekirse, bu çalışma ALS ile ilişkili tNEK1'e ve bunun bir post-translasyonel modifikasyon süreci olan SUMOylasyon ile promyelositik lösemi nükleer cisimcikleri (PML NB'ler) arasındaki bağlantısına odaklanmaktadır Laboratuvarımızın ön bulgularından elde edilen bilgilere dayanarak, bu çalışmada daha da doğrulanan agregasyon eğilimine ek olarak, mutant tNEK1'in, yabanıl tip NEK1 formunu agregatlara çektiğini gösterdik. Bu veriler NEK1 haploins yetmezliğinin (haploinsufficency) olası nedenlerinden birini vurgulamaktadır. Ayrıca, tNEK1'in sitotoksisitesi, hücre canlılığını olumsuz yönde etkiler; bu, agregasyon eğilimli tNEK1'in varlığında hücre ölümünün indüklendiğine işaret eder. Şaşırtıcı bir şekilde, SUMO-pozitif tNEK1 agregatlarına ilişkin gözlemimiz bizi, toksik proteinin PML NB'ler-SUMO aracılı proteazomal bozunma yoluyla parçalanmasına olumsuz bir tepki olan NEK1 hiper-SUMOylasyonunu keşfetmeye yönlendirdi. Bulgu, önceki verilerden ve mevcut sonuçlarımızdan elde edilen birleşik sonuçlarla ayrıntılı olarak doğrulanmıştır. PML'yi indükleyen ilaç IFN'nin tNEK1 kaynaklı ALS'yi tedavi etmek için kullanılma olasılığı daha önce gösterilmiş olsa da, etkinliği bu tez kapsamında daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. Sonuç olarak, bu tez, tNEK1'in hücresel temeline ilişkin araştırmamızı ve hücre tabanlı sistemlerdeki potansiyel terapötik müdahalesini kapsamaktadır.