NEK1 bağlantılı amyotrofik lateral sklerozun patojenik temelinin araştırılması ve hedefli yıkım yoluyla protein kümelenmesini önleyen potansiyel bir tedavinin keşfi

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarda motor nöronların kaybıyla karakterize edilen bir nörodejeneratif hastalıktır. 30'dan fazla genin ALS patogenezi ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Yakın geçmişte, araştırmacılar erken DNA hasar yanıtı ve hücre döngüsü kontrolününde içinde olduğu süreçlerde görev yapan bir kinaz olan NEK1 üzerinde yeni mutasyonlar tanımladı. Ancak NEK1 mutantlarının nasıl ALS'ye yol açtığı bilinmemektedir. Bu çalışmamızda, ALS hastalarında yaygın olan bir NEK1 varyantı tNEK1'in hücre içi lokalizasyonunun bozulduğunu ve çekirdek içerisinde hapsolduğunu ortaya çıkardık. Bu durum tNEK1'in iki adet nükleer dışa gönderim sinyalini kaybetmesinden kaynaklanmaktadır. tNEK1 dramatik bir şekilde çözünürlüğünü kaybetmekte, birçok ALS vakasında yaygın olarak görülen hücre içi protein agregatları (kümelenmeleri) oluşturmaktadır. tNEK1, Promyelositik Lösemi (PML) Nükleer Cisimlerinde (NC) toplanmaktadır. PML NC'ler içlerine giren proteinler üzerinde Ubikitin benzeri modifikasyonlar gerçekleştirir ve protein yıkımını tetiklerler. Bu bağlamda, tNEK1'in de şiddetli bir biçimde SUMO (küçük ubikitin benzeri modifiye edici) denilen bir modifikasyona uğradığını gösterdik. İnterferon alfa (IFN) gibi PML NC formasyonu ve aktivitesini arttıran ilaçların tNEK1'in PML NC'lere çağrılmasını ve agregat oluşturmaya fırsat bulamadan proteazomda yok edilmesini sağladığını gösterdik. Sonuç olarak, çalışmamızda bir NEK1 mutantının ALS'ye nasıl yol açabileceğine ışık tuttuk ve IFN'i tNEK1 bağlantılı ALS vakalarında potansiyel bir tedavi olarak belirledik.