Epigenetic determinants of nucleotide excision repair efficiency

Atmosferden geçerek güneş ışığının UV bileşenleri yeryüzüne ulaşır. Hücrelerin UVA ve UV-B'ye uzun süre maruz kalması, DNA hasarına neden olarak hücresel işlev bozukluklarına neden olur. Nükleotid eksizyon onarımı (NER), UV ile indüklenen dipirimidinler gibi büyük DNA eklentilerini tanımlayan ve ortadan kaldıran bir mekanizmadır. NER, hasar tanıma adımına bağlı olarak iki alt yolaktan oluşur: global (G-NER) ve transkripsiyona bağlı onarım (TC-NER). TCR, genlerin transkripsiyon zincirinde yer alırken, G-NER genom boyunca iki DNA zincirinde de aktiftir. Bazı kromatin yapıları, G-NER ve TC-NER'den oluşan NER'in işleyişinin etkilediği bildirilmiştir. TC-NER, yapıları transkripsiyon ve ilgili genomik aktivitelerle ilişkilidir. Bununla birlikte, G-NER verimliliğini etkileyen epigenetik faktörler yeterince araştırılmamıştır. Bu çalışmada, DNA hasarı ve onarım haritalarından ve üç hücre hattının histon modifikasyon haritalarından türetilen genom çapında veri kümelerini isledik. Genomik DNA hasarı, onarımı ve histon modifikasyon veri kümeleriyle, NER ve özellikle G-NER'in etkinliğini tahmin edebilecek epigenetik faktörleri ortaya çıkarmak için makine öğrenimi modelleri oluşturduk. Modellerimiz, genomik bölgelerin DNA onarım potansiyelini tahmin etmede yüksek doğruluk sağladı. Makine öğrenmesi yaklaşımımız, histon modifikasyonlarının kromatine, hasar türüne ve hücre tipine bağlı olarak, NER işleyişine etkisini göstermiştir. Hücrelerin epigenetik mimarisinin muhtemel global DNA onarım eğiliminin, dolayısıyla kanserde mutagenezin belirleyicisi olduğunu öne sürüyoruz.