Prognostic biomarker identification and classification of colorectal cancer patients: A dual gene-based and sample-based approach

Kolorektal kanser (KRK), diğer kanserler arasında ikinci en ölümcül kanser olup moleküler çeşitlilik gösteren bir kanserdir. KRK'in moleküler heterojenitesi, KRAS/BRAF mutasyonları, Mikrosatellit Instabilitesi (MSI) ve tümör evresi gibi çeşitli klinikopatolojik özelliklerden kaynaklanmaktadır. Son zamanlarda, tümörün yerleşiminin (proksimal veya distal) KRK ilerlemesini etkileyen diğer önemli bir faktör olduğuna dikkat çekilmiştir. Bu nedenlerle, tedavi stratejilerinin etkinliğini artırmak amacıyla prognostik biyobelirteçlerin belirlenmesi için çaba sarf edilmiştir. Ancak, bu biyobelirteçlerin çoğunun klinikte uygulanmaları, güvenirlilik ve tutarlığı saptamakla ilgili araştırma sonuçlarının eksik oluşu nedeniyle başarılı olmamıştır. Bu çalışma, KRK biyolojisini daha detaylı anlamak ve elde edilecek sonuçların klinik ile olabilecek ilişkilerini tespit emek üzere iki yaklaşım içermektedir. İlk yaklaşım, nöropeptidlerin KRK prognozundaki rollerini aydınlatmayı amaçlamıştır; KRK örneklerini sınıflandırmak için bir nöropeptid gen alt kümesi belirleyip ve mekanistik etkilerini anlamak için fonksiyonel analizler gerçekleştirilmiştir. Ana komponent Analizi (PCA) ile KRK örneklerini yüksek ve düşük ekspresyon gruplarına ayırabilen dokuz nöropeptid gen ile tümör alt kümeleri belirledik. Fonksiyonel analizler (Gen-set Zenginleştirme analizi (GSEA)), bu nöropeptidlerin tümör stromasına özgü olan Hedgehog (HHG) sinyal yolları ile ilişkisini ortaya koydu. Bu nöropeptidlerin düzeylerindeki artış, kanser ilerlemesi için kritik olan diğer yollarla, özellikle epitel-mezensimal geçiş (EMT), anjiyogenez ve TGFβ aktiviteleri ile de ilişkili bulundu. İkinci yaklaşımın hedefi, biyobelirteç doğrulamasındaki tutarsızlıkları ele alırken, belirli bir örnek grup; Proksimal, Evre 2 ve 3 KRK'de robust prognostik biyobelirteçler belirlemekti. Farklı teknolojiler ve probsetleri arasında doğru gen seçimini sağlamak için yeni bir metodoloji geliştirildi. Tüm örnekler seçildiğinde (Proksimal, Evre 2 ve 3), prognoz ile doğrudan veya ters ilişkili üç gen, prognostik belirteçler olarak belirlendi. Ancak, değişik doğrulama çalışmaları ve klinikopatolojik veriler dikkate alındığı durumlarda dahi, örneklerin klinik alt gruplara ayrıldıklarında gözlenen prognostik ilişkiler tamamen tutarlı değildi. Bu sonuçlar, biyobelirteç çalışmaları için örneklerin moleküler özelliklerinin dikkate alınmasının önemini daha da vurgulamaktadır. Bu çalışma, özellikle HHG sinyal yolu ile ilişkili olarak, CRC'nin ilerlemesi ve gelişiminde nöropeptidlerin rolünü doğrulamıştır. Bununla birlikte, nöropeptidler ve HHG sinyal yolağı arasındaki etkileşimleri açıklığa kavuşturmak için daha kapsamlı çalışmalar gereklidir. Ayrıca, ikinci yaklaşımdan belirlenen prognostik biyobelirteçler, klinik uygulama için potansiyel prognostik biyobelirteçlerdir, ve fakat geçerlilikleri KRK örneklerinin belirli alt gruplarında ayrıntılı doğrulama gerektirir. Genel olarak, bu araştırma, KRK'in heterojenitesinin daha iyi anlaşılabilmesine katkıda bulunmuştur ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için potansiyel olasılıklar sunabileceği ihtimali kuvvetlidir.