P53-regulated hexoki̇nase 1b i̇s a novel target for metaboli̇c therapy agai̇nst non–small-cell lung cancer

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) glikolizin deregülasyonu yagın olarak görünen kanser karakteristiklerinden biridir. p53 glikolizi arttırmak için hexokinaz (HK) enzimlerini aktive eder ve böylelikle glukoz metabolizma yolağını kontrol eder. HK enzimleri glukoz metabolizmasında fosforil-grup transferini katalize etmek için görevlidir. HK2 den farklı olarak HK1 geni birden fazla transcript varyantlarına sahiptir fakat bu HK1 izoformlarının glukoz metabolizmasında ve malign tümör gelişiminde fonksiyonel diferansiyel rolleri halen belirsizdir. Bu çalışmamızda ilk olarak KHDAK hasta tümör hücrelerinin HK1 izoformlarından biri olan HK1b izoform genin yüksek baskın ifadesi sebebi ile metabolik olarak normal akciğer epitel hücrelerinden farklı olduğunu gösterdik. Ayrıca, ilginçtirki p53 genin HK1b izoform ifadesini pozitif olarak regüle ettiğni gösterdik. KHDAK'de spesifik HK1b izoformunu seçici olarak hedeflemek ve KHDAK hücrelerinde gen ifadesi baskılanmış HK1b'nin glikolizi ve proliferasyonu azaltmasına sebep verdiğini ve böylece tümörijenezi inhibe edebildiğni göstermek amacı ile CRISPR-Cas9 sistemi kullandık. Son olarak, HK1b izoform susuturulması KHDAK hücrelerini sisplatin tedavisine karşı hassaslaştırdığını gösterdik. Kombinasyon terapisi sinerjitik olarak p53-aracılı apoptotik hücre ölümünü sisplatin aracılığı ile arttırıken diğer yandan artan LC3-II ile ilişkili otofajik kesecikler ve miyelinoid cisimlerin artması sebebi ile AMP- activated protein kinaz (AMPK)'den bağımsız olarak otofojik hücre ölümüne sebep verdiğni gösterdik. Bulgularımız, HK1b izoformunun tek başına veya sisplatin ile kombinasyon halinde KHDAK hastaları için özgün ve yeni bir ilaç tedavi strateji olabiliceğini ortaya koymuştur.