Pml mutant nek1 protein agregasyonu kaynaklı als'yi kontrol altında tutar ve pml kontrollü protein yıkımının farmakolojik induksiyonu klinik fayda sağlar

Nek1 genindeki monoallelik fonksiyon kaybı mutasyonları, yüksek olasılıkla haployetersizlik nedeniyle değişen penetrans seviyelileri ile Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) gelişimi ile ilişkilidir. NEK1'in Arg812Ter mutasyonunu taşıyan ALS fare modelinde, ortaya çıkan mutasyona uğrayıp kırpılmış (truncated) olarak sentezlenen protein (NEK1t) özellikle alfa motonöronlarda (αMN) birikme eğiliminde olduğu ve çift allelik olarak eksprese edildiğinde ALS benzeri nörodejeneratif semptomlara yol açtığı gösterilmiştir. Bu süreçte kritik bir genetik düzenleyici olan Promiyelositik Lösemi (Pml), hastalığın seyrinde belirleyici bir rol oynar; öyle ki Pml'in yokluğu, yabanıl tip Nek1 alellerine sahip farelerde dahi ALS benzeri fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olmakta ve insan hastalığına özgü patolojik süreçleri taklit etmektedir. Pml'nin koruyucu etkisi, SUMO aracılı yıkım mekanizmalarını tetikleyerek NEK1t birikimini engellemesi ve böylece hastalık progresyonunu baskılamasıyla ilişkilidir. Nitekim Pml'nin IFNα veya poli(I:C) ile farmakolojik aktivasyonu, αMN'lerde NEK1t agregatlarını etkili bir şekilde ortadan kaldırılmasını sağlamış, Nek1t/t farelerinde ALS semptomlarını belirgin biçimde hafifletmiş ve yaşam sürelerini altı aya kadar uzatmıştır. Çalışmamız, NEK1 agregasyonunun ALS patogenezindeki kritik ve belirleyici rolünü ortaya koymakta ve Pml aktivitesinin interferon alfa veya poli(I:C) ile artırılmasının, ALS'de toksik yanlış katlanmış proteinlerin birikimine karşı potansiyel bir terapötik strateji olarak değerlendirilebileceğini ileri sürmektedir.