Prediction of prognosis and chemosensitivity in breast cancer

Meme kanseri kadınlarda görülen en yüksek hastalık ve ölüm oranına sahip kanser tipi olup, bu durumun başlıca sebepleri tümör-içi ve tümörler arası moleküler heterojenitedir. Kök hücre özellikleri, epitel-mezenkimal geçiş (EMT) ve hastalara verilen tedaviler bu heterojeniteye sebep olabilen etkenlerdir. Bu üç biyolojik süreç birbirleriyle yüksek oranda ilişkililerdir. Bilinen geleneksel tedavi yöntemleri, hastalara uygulandığında, epitelden mezenkimal fenotipe geçişe neden olmaktadır. Uygulama öncelikle kök hücre olmayan hücreleri hedef aldığından dolayı, kök hücreleri hayatta kalmakta ve daha sonrasında hastalığın nüksetmesine neden olabilmektedirler. Yukarıda verilen hipotezlerin geçerliliklerini görmek adına, bu çalışmada meme kanseri hastalarını kök hücre/mezenkimal ve kök hücre olmayan/epitel fenotipler olarak ayırabilecek belirteçlerin tanımlanmasını amaçladık. Kanser kök hücresi/ kanser kök hücresi olmayan fenotipler şeklinde tanımlanan ve 15 genden oluşan bir gen listesi oluşturulmuştur (CNCL). Bu listenin, tümörleri kök hücre ve/veya EMT özellikli fenotipler olarak sınıflandırabildiği, ve aynı zamanda tümör hücrelerini paklitaksel ve doksorubisin gibi geleneksel ilaç uygulamalarına karşı gösterdikleri göreceli hassasiyetler ölçütünde ayırt edebildiği görülmüştür. Hücre hatları kök hücre/mezenkimal (CS/M) ve kök hücre olmayan/epitel (NS/E) fenotiplere göre sınıflandırıldığında, sırasıyla Lapatinib'in NS/E hücreleri üzerinde ve Midostaurin'in CS/M hücreleri üzerinde spesifik büyüme inhibisyonu sağladıklarını bulguladık. Şaşırtıcı bir şekilde, CNCL'in prognoz ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi sadece Paklitaksel temelli neo-adjuvant tedavisi alan hastalar için geçerliyken, geriye kalan birçok meme kanseri kohortu CNCL ile prognoz edilememiştir. Bu tezin üçüncü amacında da değinildiği üzere, bu durumun ilgili tümörlerin dinamik plastisitelerinden kaynaklandığına inanıyoruz. İkincil olarak, paklitaksel, sisplatin ve doksorubisin ilaçları ile tedavi gören hastaların tedavi yanıtılarının tahmin edilmesine yarayabilecek kemoterapi biyobelirteçlerinin tespitleri hedeflenmiştir. Meme kanseri hücre hatlarında bu doğrultuda seçtiğimiz belirteçler kullanılarak, yapılan doğrusal regresyon (linear regression) analizi ile ilaçların IC50 değerlerini 2 genin ifadesine bağlı olarak tahmin edebilen bir sitotoksisite tahmin modeli oluşturulmuştur. doksorubisin ve cisplatin için 2 model, paklitaksel için ise 3 model seçilmiştir. Modellerin tamamı in siliko ve in vitro olarak doğrulanmıştır. Üçüncü olarak meme kanseri plastisitesinin tedavi sonrası ve tümör metastazı gerçekleşmesi durumlarında değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Tedavi ve metastaz sonrası bazı meme tümörlerinin klinik alt türlerini değiştirmelerinin yanı sıra moleküler alt türlerini de değiştirebildikleri gösterilmiştir. Rutin pratikte meme kanseri tedavisi meme kanseri alt türlerine göre yönlendirildiğinden, tedavi kararlarındaki değişiklikler için kritik öneme sahip olabilecek alt tür geçişlerinin tespiti bir hayli önem arz etmektedir. Ek olarak, yüksek sayıda hasta kohortu kullanılarak metastatik biyobelirteçler de tanımlanmıştır. Son olarak, çalışmamızda CNCL gen listesinin genel sağkalım ve metastazsız sağkalım açısından prognoztik bir önemi olmadığı görüldüğünden, benzer bir çalışma melanom için tekrarlanmıştır. Melanin A (MLANA) ve Inhibin (INHBA) genleri invazif/proliferatif, kök hücre/kök hücre olmayan ve mezenkimal/epitel fenotipler için belirteç olarak kullanılmıştır. Melanom hastalarında epitel, proliferatif ve kök hücre olmayan fenotip biyobelirteci INHBA'nin yüksek ifadesi kötü prognoz ile ilişkili iken, mezenkimal, invazif ve kök hücre fenotipi belirteci olan MLANA'in yüksek ifadesi iyi prognoz ile ilişki göstermiştir. Bu sebepten dolayı, melanomdaki bulgularımız meme kanserinde elde ettiğimiz sonuçları desteklemektedir.