Contribution of cell type specific changes of monocarboxylate transporters to amyotrophic lateral sclerosis (ALS) disease and application of boron derivatives as an alternative treatment

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), aşağı ve yukarı motor nöronların kronik dejenerasyonu ile karakterize, progresif, ölümcül bir hastalıktır. Bugüne kadar ALS'de motor nöronların dejenerasyonu çeşitli mekanizmalarla ilişkilendirilmiştir, ancak klasik bulgulardan farklı olarak son zamanlarda, laktat transportırları MCT1 ve MCT4 ekspresyonlarının azaldığının bulunması, enerji yoksunluğunun ALS patogenezinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Mevcut çalışmada, MCT'lerin ALS'nin gelişimine bireysel katkısını anlamak için, transgenik SOD1-G93A ve C9ORF72 fare modellerinde merkezi sinir sistemine ait MCT1, MCT2 ve MCT4 ekspresyonlarındaki değişiklikler hücre tipine özgü bir şekilde incelenmiştir. Sonuçlara göre hem tam omurilik materyallerinde hem de beyin kaynaklı oligodendrositlerde MCT1 ifadelerinde anlamlı bir artış tespit edilirken, beyin kaynaklı astrositlerde ise MCT4 ifadelerinde anlamlı bir azalma tespit edildimiştir. MCT2 ifadelerinde herhangi anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulgular, ALS'de MCT1'in kompansatif bir rol, MCT4'ün ise nedensel bir rol üstlenme ihtimalini güçlendirmektedir. Laktatın kullanımını araştırmak amacıyla NSC-34 motor nöron benzeri hücreler kullanılarak yapılan in-vitro deneylerde, uygun dozlarda laktatın glikoza alternatif bir enerji kaynağı olarak kullanılabileceği ve MCT'lerin AR-C155858 ile bloke edildiğinde, laktat trafiğinin kısmen kesintiye uğrayarak hücre sağkalımını azalttığı gözlenlemiştir. Ayrıca nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için bazı bor türevlerinin kullanılmaya başlamasından esinlenerek, çeşitli bor türevlerinin lokomotor davranışlar ve moleküler mekanizmalar üzerindeki etkisi SOD1-G93A fare modelinde test edilmiştir. Özellikle NaB (sodyum penta borat) ve SPT (sodyum perborat tetrahidrat)'nin transgenik farelerin motor aktivitelerinde anlamlı bir iyileşme sağladığı ve mikrodizi verilerine göre çok sayıda nörodejeneratif hastalıkla ilişkilendirilmiş metabolik yolaklarda yer alan genlerin ekspresyonunu olumlu yönde değiştirdiği gözlemlenmiştir Bu çalışma, MCT'lerin ALS'deki rolünü güçlendirmiştir ve ALS ve diğer ilgili nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için NaB ve SPT'nin olası nöroprotektif etkilerini ortaya koyan ilk araştırmadır.