Müller programlamanın SIK2 ile negatif kontrolü

Balıklarda Müller hücrelerinin hasar olgularında proliferasyona koşut progenitör özellikleri kazanarak yeni nöronları oluşturdukları bilinmektedir. Proliferasyon retina rejenerasyonunda gerekli bir basamaktır ve memelilerde Müller bölünmesinin güçlü kontrolünün ve yaşa bağlı hücre döngüsüne tekrar girişin kısıtlanmasının retinal rejenerasyonu sınırlandırmakta olduğu kabul görmektedir. Memelilerde, Müller hücreleri FGF2 gibi büyüme faktörleri tarafından proliferasyon için uyarılabilmektedir, buna rağmen retinal nörogenez oldukça sınırlı kalmaktadır. Bu projede FGF2 ile nöronlara transdiferansiyasyonu uyarılabilen MIO-M1 hücreleri model sistem olarak kullanılmış, sürecin daha iyi karakterize edilmesi ve FGF2 uyarımına bağlı proliferasyonun negatif regülatörü olan SIK2'nin, Müller hücrelerinin yeniden programlanmasına olası katkısının irdelenmesi amaçlanmıştr. Nestin anlatımı ve kendini-yenileme özelliği olan nörosferlerin oluşumu, MIO-M1 hücrelerinin transdiferansiyasyon potansiyelini doğrulamıştır. Pax6 ve Chx10 anlatımındaki artış, MIO-M1 hücrelerinin progenitor özelliği kazandığını göstermiştir. Vimentin anlatımındaki azalma ile birlikte görülen yüksek calretinin ve Prox1 anlatımı, MIO-M1 hücrelerinin glial karakterini kaybettiğini ve nöronlara özellikle horizontal hücrelere farkılaştığını doğrulamıştır. Notch yolağı diğer Müller yeniden programlanma olgularında olduğu gibi ikili rol oynayabilir; erken fazda, progenitor karakterini ve progenitörlerin artışını desteklemektedir, geç fazda horizontal nöron oluşumu kararıyla ilişkilendirilebilir. Verilerimiz, ERK aktivitesinin progenitörlere dönüşecek Müller populasyonunu arttırmak için gerekli olduğuna, fakat progenitor havuzu artışını bilinmeyen başka bir sinyal yolağının düzenlediğine işaret etmektedir. Erken fazda SIK2 protein seviyesindeki anlamlı düşüşün Müller hücrelerinin hücre döngüsüne girişi için gerekli olduğu görülmüştür. SIK2 yüksek anlatımı ERK aktivitesini, hücre döngüsü girişini ve devamındaki transdiferansiyasyon sürecini engellemiştir. Bu bulgulalar ışığında, SIK2 için Müller yeniden programlanmasında ERK aktivitesi üzerinden engelleyici bir rol önermekteyiz.