Neoadjuvan kemoterapi alan meme kanserli hastalarda androjen reseptör ekspresyonunun tedavi yanıtla ilişkisi ve prognostik önemi

GİRİŞ: Meme kanseri; klinik, patolojik ve moleküler açıdan çeşitli spektrumları içeren, farklı biyolojik alt tiplerden oluşan heterojen bir hastalık grubudur. Küresel olarak her yıl iki milyondan fazla vakaya neden olan ve kadınlarda en sık teşhis edilen malignitedir. Aynı zamanda kadınlarda kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden birisidir. Meme kanserinde bilinen tüm prognostik / prediktif belirteçler ve sınıflamalar göz önüne alındığında; aynı tedavi yöntemleri uygulandığında bile hastalar arasında tedaviye cevap, rekürrensler, tümör davranışı ve genel prognoz açısından önemli farklılıklar olduğu gözlenmektedir. Bu durumlar prognozu etkileyen başka faktörlerin de bulunduğu düşüncesini ortaya çıkarmaktadır. Meme tümörlerindeki bu heterojenitenin yol açmış olduğu hedefe yönelik tedavilerdeki zorluklar aşılmaya çalışılmaktadır. Androjen reseptörü, tüm meme kanseri tiplerinde en sık eksprese edilen (%47-%90) seks steroid reseptörü olmasına rağmen androjenlerin ve androjen reseptörü ekspresyonunun; meme kanserindeki prognostik ve prediktif değerleri ile klinik olarak hastalık seyri ve tedavi yanıttaki önemi hakkında yeterli klinik çalışma mevcut değildir. Literatürde, özellikle neoadjuvan kemoterapi alan hastalarda AR durumunun önemini açığa çıkarmak için yapılan çalışma sayısı azdır. AMAÇ: Bu çalışma androjen reseptör ekspresyonu durumunun, meme kanserindeki diğer biyolojik belirteçler ile olan ilişkisini, klinik sonuçlar üzerine etkili prediktif ve prognostik önemini, neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik yanıtı tahmin etme gücü ve sağkalım üzerine etkilerinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Özellikle tedavi seçeneği sınırlı ve mevcut tedavilere karşı dirençli olan meme tümörlerinde geliştirilebilecek olan hedefe yönelik yeni tedavi yöntemleri için androjen reseptörünün de seçenekler arasında bulunabileceğinin, mevcut diğer tedavilere verilen yanıtlarla prediktif ilişkisinin ve neoadjuvan tedavilere daha iyi yanıt verecek hastaların belirlenmesinde rutin kullanılabilecek ek bir prognostik belirteç olarak öneminin gösterilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışma retrospektif olarak neoadjuvan kemoterapi alan evre 2 ve evre 3 meme kanserli hastalarda tüm moleküler alt tipleri kapsayacak şekilde planlanmıştır. Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tıbbi Onkoloji kliniğinde meme kanseri tanısıyla takip edilip Neoadjuvan kemoterapi almış ve sonrasında cerrahi olmuş toplam 176 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Androjen reseptör antikorları ile IHK olarak meme tümör dokularında AR ekspresyonu durumu incelenerek; Androjen reseptörünün, çeşitli klinopatolojik parametreler, neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik yanıt durumu ve sağkalım durumları ile ilişkisi analiz edilmiştir. Androjen reseptörü antikoru ile IHK olarak tümör hücrelerindeki %1 ve üzeri nükleer boyanmayı AR ekspresyonu pozitif durum olarak kabul edilmiştir. Neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik yanıt durumları RCB (Residual Cancer Burden) skorlama sistemi kullanarak değerlendirilmiştir. BULGULAR: Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların tamamı kadındır ve yaş ortalaması 49,8±10,5 yıldır. Hastaların %87,5'i IDC, NST; %4,5'i ILC tipindeydi. Hastaların moleküler subtiplerine göre sırasıyla %32,4'ü Luminal B HER2 negatif, %27,8'i Luminal B HER2 pozitif, %18,8'i TNMK, %14,2'si HER2 pozitif (non-luminal) ve %6,8'i ise Luminal A subtipinde saptandı. Çalışmaya katılan hastaların %66,5'i HR pozitif iken %42'si HER2 pozitif izlendi. Hastaların tanı anı doku biyopsilerinde ortalama TİL yüzdesi %27±28,7 saptandı. Hastaların neoadjuvan kemoterapi öncesi %59,1'inde AR ekspresyonu pozitif saptandı. Androjen reseptörü pozitifliği; daha küçük tümör boyutu (p=0,024), daha düşük histolojik grade (p=0,022), daha düşük Ki-67 skoru (p=0,004), hormon reseptör pozitifliğinde artış, triple negatif meme kanseri sıklığında azalma gibi olumlu prognostik faktörler ile istatistiksel anlamlı ilişkili gösterdi. Hastaların %42'sinde neoadjuvan kemoterapi sonrası patolojik tam yanıt saptandı. Androjen reseptörü pozitif grupta patolojik tam yanıt oranı %44,2 iken androjen reseptörü negatif olan grupta %38,9'du. Tüm hasta grubunda androjen reseptör pozitifliği ile patolojik tam yanıt arasında istatiksel anlamlı ilişki saptanmadı. Luminal B HER2 + hastalarda, androjen reseptör pozitif boyanma yüzdesi arttıkça tümör boyutunda küçülme izlendi (p=0,031). Triple negatif meme kanserli hastalarda ise androjen reseptörpozitiflik yüzdesinin artması; yaşın ileri olması, daha büyük rezidü invaziv tümör boyutu ve daha yüksek RCB skoru ile ilişki gözlendi (sırasıyla p=0,020; p=0,007; p=0,017). Luminal B HER2 + grupta androjen reseptör pozitif olan hastalarda neoadjuvan kemoterapi sonrası rezidü invaziv tümör boyutu ve RCB skoru androjen reseptör negatif olan hastalara göre daha düşük saptandı (sırasıyla; p=0,037 ve p=0,037). Triple negatif meme kanserli grupta androjen reseptör pozitif olan hastalarda, neoadjuvan kemoterapi sonrası RCB skorunda ve tümör boyutunda androjen reseptör negatif olan hastalara göre istatistiksel anlamlı yükseklik saptandı (sırasıyla; p=0,019 ve p=0,005). Patolojik tam yanıt olan hastalarda neoadjuvan kemoterapi öncesi ortanca TİL yüzdesi patolojik tam yanıt olmayan hastalara göre daha yüksek saptandı (p=0,006). Yapılan sağkalım analizi çalışmalarında tüm hastalarda androjen reseptörü ekspresyonu pozitifliği ile genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Hastalar androjen reseptörü boyanma yüzdesine göre sınıflandırıp sağkalım açısından karşılaştırıldığında; androjen reseptörü boyanma yüzdesi >%50 olan hastalarda genel sağkalım hızının, androjen reseptörü boyanma yüzdesi %0-50 olan hastalara göre daha düşük olduğu saptandı (p=0,041). Ancak genel sağkalım üzerine etkili risk faktörlerinin multivariate COX Regresyon Analizi ile değerlendirilmesi sonuçlarında androjen reseptörü boyanma yüzdesinin sağkalıma etkisi gösterilemedi. Multivariate COX Regresyon analizi sonucuna göre nüks olan hastaların 8 kat, 50 yaş üzerindeki hastaların ise 5 kat fazla mortal seyrettiği gösterildi. Yapılan sağkalım analizlerinde TİL boyanma yüzdesinin genel sağkalım üzerine anlamlı bir etkisi saptanmadı. Ancak TIL skoru >%10 olan hastalarda 3 yıllık ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım hızlarında TIL skoru <%10 olan hastalara göre istatistiksel anlamlı artış izlendi (p=0,042). SONUÇ: Çalışmamızın temel amaçlarından birisi olan androjen reseptörekspresyon durumunun patolojik tam yanıt üzerine etkisi tüm hasta grubunda değerlendirildiğinde; androjen reseptörü ekspresyon durumu ile patolojik tam yanıt arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ancak androjen reseptörü durumuna göre neoadjuvan kemoterapiye verilen tedavi yanıtının moleküler alt tiplerde farklılık göstermesi; androjen reseptörünün, meme kanseri moleküler alt tiplerinde farklı biyolojik davranışlar sergilediğini ve neoadjuvan kemoterapiye verilen patolojik yanıtı predikte etme ile prognostik öneminin moleküler alt tiplerde farklı olduğunu göstermektedir. Androjen reseptör ekspresyonu pozitifliğinin bazı olumlu prognostik faktörler ile istatistiksel anlamlı ilişkili tespit edilmiş olması; androjen reseptörü ekspresyonunun neoadjuvan kemoterapi alan alan meme kanserli hastalarda olumlu bir prognostik ve prediktif belirteç olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir. Çalışmamızda yüksek TIL yüzdelerinin, tüm moleküler alt tiplerde androjen reseptöründen bağımsız olarak neoadjuvan kemoterapiye verilen patolojik yanıtı artırdığını ve özellikle %10 ve üzerindeki TIL yüzdelerinin hastalıksız sağkalım üzerine olumlu prognostik özellikler taşıdığını gösterdik. Ayrıca bu sonuçlar tümör mikro çevresindeki azalmış TIL varlığının, azalmış tümör bağışıklığı ve prognozda kötüleşme ile ilişkili olduğunu da desteklemektedir. ANAHTAR KELİMELER: Meme Kanseri, Neoadjuvan Kemoterapi, Androjen Reseptörü, Patolojik Tam Yanıt, Prognoz, Sağkalım