SNCA duplikasyonlu büyük bir ailede Parkinson hastalığı (PARK4): Ayırıcı tanı için biyo-belirteç geliştirilmesi

Parkinson hastalığının (PH) önemli bir işareti, hücrede alfa-sinüklein (SNCA) birikimi ve agregasyonudur. Bu tez çerçevesinde, SNCA'nın idiyopatik ve ailesel PH'deki işlevi göz önünde bulundurularak, SNCA duplikasyonlu (PARK4) büyük bir aile, hastalık biyomarkörleri geliştirmek için, model olarak kullanıldı. SNCA-toksik-işlev kazanma mekanizmasından etkilenen genlerin ifade değişimleri, olası biyomarkörler olarak incelendi. Bu genlerden kompleksin-1'in (CPLX1) ifade değişimindeki azalma anlamlı bulundu ve bir sonraki aşamada presemtomatik PH'ye benzeyen REM uyku bozukluğu hastalarında (RBD) doğrulandı. Presemptomatik PARK4 taşıyıcılarının kan örnekleri kullanılarak gerçekleştirilen tüm RNA dizi analizinde, bağışıklık sistemi, lizozomal, lipid ve platelet aktivasyon yolaklarında anlamlı artışlar görüldü. Bu yolaklarda öne çıkan SPP1, GZMH ve PLTP genlerindeki ifade artışları, PARK4'de doğrulandı. Fakat, CPLX1'in aksine bu genler presemptomatik PH'yi sağlıklı bireylerden ayıramadı. SNCA geninin promotorundaki Rep1 tekrar bölgesinin en uzun aleli olan alel 2'nin PH riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu bölge, idiyopatik PH ve huzursuz bacak sendromu (RLS) hastalarında incelendi ve alel 2 frekansının RLS'de, PH'ye kıyasla azalmış olduğu bulundu. Bu sonuç, SNCA düzeyindeki azalmanın RLS mekanizmasına etki edebileceğine işaret etti. WW bölgesi içeren E3 übikütin protein ligaz (WWP2) mRNA ifade düzeyi PARK4 ve RBD hastalarında incelendi ve SNCA ifadesiyle doğru orantılı bulundu. Çift- transfekte hücrelerde yapılan Western blot analizinde, WWP2'nin yabanıl-SNCA'yı parçaladığı, fakat A53T-mutant-SNCA'ya etki etmediği gözlemlendi.