Kanser hücrelerine yönelik fitokimyasal tabanlı nanoterapötikler: Sentez, etkinlik ve PBPK modellemesi

Bitkilerden elde edilen fitokimyasalların antitümör, anti-enflamatuvar, antimikrobiyal ve antioksidan etkileri nedeniyle farmasötik ajan olarak kullanılması büyük ilgi çekmektedir. Nanopartiküllerin (NP'lerin) ilaç taşıma sistemlerine entegrasyonunun, terapötik ajanların farmakokinetik profillerini geliştirdiği gösterilmiştir. NP'lerin fitokimyasallar veya ilaç molekülleriyle kombinasyonu, etkili tedavi sonuçları sağlayabilecek sistemler olarak umut vadetmektedir. Bu çalışmada, nanotaşıyıcı-fitokimyasal konjugatları (C60-ATQ) sentezlenmiş ve DLS, ELS, NMR, FTIR, XRD, UV-Vis spektroskopisi, TGA ve DSC analizleri ile karakterize edilmiştir. İnsan pankreatik ve insan lösemik hücre hatları üzerinde çeşitli fitokimyasalların, NP'lerin (AuNP'ler ve karbon bazlı NP'ler), ilaçların, bunların kombinasyonlarının ve konjugat formlarının etkilerini araştırmak amacıyla in vitro sitotoksisite analizleri gerçekleştirilmiştir. In vitro ortamda Betulin ve Timokinon tek ajan olarak en yüksek sitotoksik etkiyi göstermiştir. Temsirolimus'un Betulin veya Curcumin ile ya da AuNP+Temsirolimus kombinasyonlarıyla birlikte uygulanması, kombine tedavilerde artmış sitotoksik yanıtlar sergilemiştir. Betulin ve Curcumin, Molt-4 hücrelerinde kalıcı oksidatif stres ve zamana bağlı olarak ilerleyen MMP düşüşü indüklemiş, bu da onların sitotoksik ve pro-apoptotik etkilerini göstermektedir. Betulin ile muamele edilen Molt-4 hücrelerinin RNA dizilemesi, stres, apoptoz ve metal iyon dengesizliği ile ilişkili 478 farklı genin ifade değişimini ortaya koymuş; metallotionein genlerinin belirgin şekilde yukarı regüle, hemoglobin genlerinin ise aşağı regüle olduğunu göstermiştir. PBPK modellemesi, bu bileşiklerin sıçanlardan insanlara türler arası ölçekleme yoluyla dağılımını tahmin etmek için kullanılmış ve potansiyel doku dağılımı ile in vivo davranışları hakkında öngörüler sağlamıştır. Model değerlendirmesi, lipofilisite, plazmada serbest fraksiyon oranı ve plazma protein ölçek faktörünün AUC ve Cmax değerlerini en çok etkileyen parametreler olduğunu göstermiştir. Fitokimyasalların nanoteknolojiyle entegrasyonunu içeren bu tez çalışması, ilaç hedefleme ve biyoyararlanım konularında değerli bilgiler sunarak, bu bileşiklerin klinik uygulamalarda kullanımının optimize edilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.