Identification of signalling factors determining resistance to alpelisib (Byl-719)-fulvestrant mediated growth inhibition in pik3ca mutant breast cancers

Luminal A meme kanseri, hormon reseptör pozitifliği ve insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 negatifliği ile karakterize edilen ve tüm meme kanseri vakalarının yaklaşık %70'ini oluşturan bir alt tiptir. Bu kanserlerde p53 mutasyonlarından sonra PI3K yolunun bileşenlerinde, özellikle p110alpha ve PTEN'de mutasyonlar sıkça gözlemlenir. Bu nedenle PI3KCA mutasyonları ile karakterize edilen meme kanseri tümörlerinin tedavisinde PI3K yolağı inhibitörleri kullanılmaktadır. Bununla birlikte, PI3K yolağının inhibisyonu, diğer sinyal yolağlarının aktivasyonuna yol açabilir ve bu da ilaç direncinin gelişimine sebep olabilir. Bu çalışmanın amacı, PIK3CA mutant meme kanserlerinin tedavisinde Alpelisib (BYL-719) ve Fulvestrant'ın FDA onaylı kombine kullanımına bağlı olarak direnç gelişimi ile potensiyel olarak aktifleşebilecek yolağlarını incelemektir. Bu çalışmada, MCF7 ve T47D hücre hatları Alpelisib-Fulvestrant kombinasyonuna karşı direnç geliştirmiştir. Dirençli hücreler, olası direnç mekanizmalarını belirlemek amacıyla karşılaştırmalı transkriptom analizine tabi tutulmuştur. Sonuçlarımız, her iki hücre modelinde de MAPK yolağının çeşitli bileşenlerinin potansiyel bir direnç faktörü olarak rol oynayabileceğini işaret etmektedir. Bu sonuçları ilgili sinyal yolağlarının immünoblot analizi ile de doğruladık. Bu nedenle, Pemigatinib ve alpelisib kombinasyonunun etkinliğini değerlendirdik ve bu kombinasyonun dirençli hücre hatlarının büyümesini engellemede başarılı olduğunu gösterdik. Bulgularımızı, bu kombinasyon ile üç boyutlu hücre büyüme analizleri yaparak da destekledik. Çalışmamızın bulguları, özellikle Alpelisib/Fulvestrant ilaç direnci bağlamında, Luminal A meme kanserine yönelik terapötik stratejilerin ilerlemesine katkıda bulunacaktır.