Potansiyel Yersinia yope ve Salmonella sope karşıtı inhibitörlerin sanal tarama ve doklama ile tahmini

Gram negatif bakteri Yersinia ve Salmonella, tip III salgı sistemi üzerinden virülans faktörlerini ökaryot hücre içlerine aktarırlar. Bu bakterilerin efektör proteinlerinden Yersinia dış protein E, YopE ve Salmonella dış protein E, SopE, proteinleri efektör proteinlerini salgılamak için Rho GTPasez ailesi proteinlerini hedefler; bu yüzden insan için sitotoksik ve patojeniklerdir. Rho GTPaz ailesi proteinleri hücre sinyalleşmesini düzenleyerek aktin iskelet düzenlenmesi, hücre hareketliliği ve apoptoz gibi birçok hücresel fonksiyonu yerine getiren bir anahtar olarak görev alır. YopE ve SopE'nin salgılanması ve Rho GTPazlarla etkileşimi hücre aktin liflerinin depolimerizasyonuna, iskeletin bozulmasına ve sinyal mekanizmasının değişmesine yol açarak, kanser dahil birçok hastalığa yol açabilir. Bu çalışmada, hesapsal ilaç tasarım yöntemleriyle bakteriyel patojen proteinler Salmonella SopE ve Yersinia YopE'nin biyolojik fonksiyonunu engelleyecek yeni inhibitörlerin keşfi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda; küçük molekül veritabanı oluşumu, farmakofor model geliştirilmesi ve 3B veritabanı taraması, moleküler doklama ve skorlama ile YopE ve SopE proteinlerinin fonksiyonlarını bloke edebilecek bir dizi biyolojik aktif molekül önerilmiştir. YopE proteini için oluşturulan ligand tabanlı farmakofor modeline kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR) yöntemi dahil edilmiştir. SopE proteini içinse hedef tabanlı farmakofor modeli oluşturulmuştur. Oluşturulan 3B farmakofor modelleri ile 25 milyon konformerlı ZINC veritabanı ön filtreden geçirilmiştir. Farmakofor filtresinden geçen moleküller, Schrödinger yazılımı Glide ile hedef proteinlere, ligand esnekliğine izin vererek, iki basamakta doklanmıştır. Doklanan her molekül ve konformer GlideScore ile skorlanmış ve sıralanmıştır. Yüksek skorlu sonuçlar ilaçbenzerliği, biyoyararlanım ve hedef ile moleküler etkileşimler baz alınarak analiz edilmiştir. Sonuç olarak, hedef proteinlerine yüksek ilgi gösterebilecek toplam on molekül, başta Y1 (ZINC02736077) ve S1 (ZINC00370772) olmak üzere, potansiyel YopE ve SopE inhibitörü olarak önerilmiştir.