Zararlı ve telafi edici mutasyonlarda protein dinamiği

Mutasyonlar bir çok hastalık (kanser, alzheimer hastalığı vs.) ile ilintilidir. Hastalıklara sebep olan mutasyonlara zararlı mutasyonlar denir ve bu mutasyonların hastalık yapıcı etkileri telafi edici mutasyonlar ile düzeltilebilir. Zararlı ve telafi edici mutasyonların altında yatan dinamiği anlamak, mutasyonlar ile ilgili hastalıkların tedavisi ve ilaç dizaynı için yüksek öneme sahiptir. Bu amaçla, evrimsel korunan/yeniden kullanılan bölümler ile dinamik parçalar arasındaki ilişki ile zararlı ve telafi edici mutasyonların dinamik belirleyicileri incelenmiştir. Yüksek sekans benzerliğine sahip ve proteinler arasında yeniden kullanılan bölümler olan temaların, Gauss Ağ Modeli analizi ile ortaya çıkarılan dinamik parçalar ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Temaların dinamik parçalar ile olan korelasyonu, Adjusted Mutual Information ve Standardized Mutual Informartion ölçüleriyle değerlendirilip bu korelasyonun istatistiksel olarak önemli olduğu sonucuna varılmıştır. GNM tabanlı pertürbasyon analizi ile pertürbasyona en çok tepki veren bölgelerin temalraın uç noktaları olduğu görülmüştür. Zararlı mutasyonların dinamik özelliklerinin incelenmesi amacıyla derin sekanslama çalışmalarına konu olmuş proteinlerden oluşan veri seti oluşturulmuştur. Mutasyon etkisini taklit etmesi için GNM algoritmasinın içine bir pertürbasyon yerleştirilip, bu pertürbasyonun yapıların dinamiğine etkisi, toplam dalgalanma miktarlarındaki ve özdeğerlerindeki değişimlerine göre incelenmiştir. Mutasyon hassasiyeti yüksek olan rezidülerin, perturbasyon sonrası protein dinamiğinde en çok değişime sebep olan rezidüler ile ilişkili olduğu gözlemlenmiş ve bu ilişki istatistiksel olarak incelenmiştir. Telafi edici mutasyon çalışmaları için, tümör süpresör protein p53'ün zararlı mutasyonları ve bu mutasyonların telafi edici mutasyonları kullanılmıştır. Sonuçlar, zararlı mutasyonların ve telafi edici mutasyonların yavaş hareket modlarında bir korelasyonda olduğunu ve bu mutasyonlar için yavaş hareket modlarında birlikte evrimin, menteşe noktalarının ve allosterik etkileşimin önemini göstermektedir. Ayrıca, bu çalışmada bildirilen zararlı ve telafi edici mutasyonlar hakkında dinamik bilgi, zararlı ve telafi edici mutasyonların tahmini üzerine daha fazla çalışma için bir rehber olacaktır.