Ranolazine ve riluzole kombinasyonunun NAV1.7 voltaj kapılı sodyum kanal (VGSC) blokeri olarak değerlendirilmesi

İyon kanalları, hücre zarında bulunan ve açılıp kapanarak partiküler iyonların zardan geçişini sağlayan transmembran proteinlerdir. İyon kanallarından voltaj kapılı iyon kanalları (VGSC) diğer hücrelerin yanı sıra, metastatik kanser hücreleri tarafından da ekspresse olurlar. Kontrolsüz büyüme ve çoğalmaları ile karakterize olan kanser hücrelerinin uzaktaki organlarda oluşturdukları metastazlar, kanserden meydana gelen ölümlerin en temel sebeplerindendir. Prostat, meme ve kolon kanser hücrelerinin migrasyon ve invazyonu sırasında, VGSC ekspresyon düzeylerinin artması, yeni antimetastatik hedef olabileceklerini ortaya koymaktadır. VGSC ile yapılan in vitro çalışmalar bu kanalların fonksiyonunun, kanser hücrelerinin metastazıyla ilişkili olduğunu, kanal fonksiyonunun inhibe edilmesiyle, metastatik aktivitede de inhibisyon meydana geldiğini göstermiştir. Böylece VGSC blokasyonu yapan ajanlar/ilaçlarla bu hücre hareketlerinin baskılanabileceği bulunmuştur. Klinikte, anjina pektoris tedavisinde kullanılan Ranolazine (RNL) Na+ iyon kanallarını bloke ederek etki gösterir ve kalpteki diastolik fonksiyonları iyileştirerek, iskemi sonrasındaki bozuklukları azaltmaktadır. Literatürde RNL'nin, hücrelerin lateral ve transvers hareketlerini inhibe ettiği ve akciğer metastazını azalttığı saptanmıştır. Nöroprotektif bir ilaç olan Riluzole (RİL) ise, ALS hastalığında kullanılmakta ve spesifik VGSC blokeri olarak etki göstermektedir. İnsan prostat kanseri hücrelerinde RİL'in, hücre poliferasyonunu ve sıçan prostat kanseri hücrelerinde lateral motiliteyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu çalışmada, Na+ kanal blokeri olan antianjinal RNL ve nöroprotektif RİL kombinasyonunun, Dunning sıçan prostat kanser modeli yüksek metastatik Mat-LyLu ve düşük metastatik AT-2 hücre soyları üzerindeki etkileri değerlendirilerek, antimetastatik hedef olan VGSC'ler ile RNL+RİL kombinasyonu arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, toksik olmadığı saptanan farmakolojik ajanlardan RNL+RİL kombinasyonunun 5 μM+5 μM konsantrasyonu yüksek metastatik Mat-LyLu hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ederken AT-2 hücreleri üzerinde bir etki göstermemiştir. Hücre proliferasyonu üzerinde etki göstermeyen RNL, RİL, RNL+RİL konsantrasyonlarının 48. saatte Mat-LyLu hücrelerinin lateral hareketi/motilitesi üzerinde inhibisyon meydana getirdiği saptanmıştır. VGSC blokeri olan RNL ve RİL'in kombine etkilerinin ilk kez değerlendirildiği bu çalışma, 2,5 μM+2,5 μM RNL+RİL kombinasyonunun prostat kanser hücrelerinin metastaza gidişinde rol oynayan lateral hücre hareketi üzerinde etkili olabileceğini in vitro olarak ortaya koymuştur. Ancak antimetastatik tedavide yerini alabilmesi için, VGSC blokeri ajanların hem tek başlarına hem de kombinasyonlar şeklindeki rollerinin in vitro ve in vivo olarak araştırılmasına ihtiyaç bulunmaktadır.