Tedavisel uygulamalar için insan dokusuna özgü genom-ölçekli metabolik modellerin kurulması

Bu çalışmanın amacı, beyin, karaciğer ve pankreas dahil olmak üzere farklı insan dokularının genom-ölçekli metabolik modeller (GEM'ler) ve bunların tedavisel uygulamaları kullanılarak incelenmesidir. Beyin hücresine özgü GEM'ler, tek-hücre transkriptom verilerine dayanarak yapılandırıldı ve nöronlar, astrositler, mikroglia ve oligodendrositler arasındaki hücreler arası reaksiyonlar, birleşik bir beyin modeli olan iHumanBrain2690'ı oluşturmak için eklendi. Bu beyin ağları, glikoz, keton cisimleri ve oksijen değişiminde metabolik değişiklikleri ve haberci metabolitleri tahminde kullanıldı. Glikoz takviyesi, glikolizdeki alt sistemlerin aktivitelerini artırdı ve keton cisimleri, TCA döngüsü ve oksidatif fosforilasyondaki aktiviteleri yükseltti. Haberci metabolit analizi, L-karnitin ve araşidonatı, multipl sklerozda sırasıyla gri ve beyaz cevher mikroglialarındaki en yüksek haberci metabolitler olarak tanımladı. Şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2'nin (SARS-CoV-2) karaciğer metabolizması üzerindeki etkisi, insan hepatositleri ve SARS-CoV-2'nin entegre GEM'leri kullanılarak araştırıldı. Hesaplamalı yaklaşımlar, yağ asidi, gliserofosfolipid, sfingolipid, kolesterol ve folat metabolizmaları, safra asidi biyosentezi ve karnitin mekiklerinde olası virüs kaynaklı hepatoselüler yeniden programlamayı ortaya çıkardı. Reaksiyon kaldırma analizi, glikoliz, oksidatif fosforilasyon, purin metabolizması ve reaktif oksijen türleri detoksifikasyon alt sistemlerinde kritik reaksiyonlar sağladı. Tek hücreli transkriptom verileri, tek-hücre detayında diyabetsiz ve tip 2 diyabet (T2D) durumlarında alfa, beta, delta ve pankreas polipeptit hücreleri için içeriğe-özgü GEM'ler üretmek için kullanıldı. Bilgisayar ortamında analiz, diyabetsiz ve T2D pankreas hücrelerindeki metabolik aktivitelerin araştırılması için gerçekleştirildi. Metabolik ağlara glikoz ve oksijen alımlarını değiştirerek hipoglisemi, hiperglisemi ve hipoksi çeşitli hücresel alt sistemlerdeki metabolik aktivitelerde değişikliklere yol açtı. Birlikte ele alındığında, tek ve entegre GEM'ler sağlık ve hastalıkta çeşitli insan dokularındaki karmaşık metabolizmayı açıklamamıza yardımcı olur.