Mediatör kompleksinin östrojen reseptörü-pozitif meme kanserinin tamoksifen direncindeki rolü

Meme kanseri kadınlarda görülen en yaygın kanser türü olup kanser kaynaklı ölümlerin önde gelen nedenidir. Östrojen reseptörü-pozitif meme kanseri yaklaşık %80 vaka oranı ile tüm meme kanserleri içinde en yaygın görülen klinik alt türüdür. Tamoksifen, Östrojen reseptörü-pozitif meme kanseri hastalarında kullanılan son derece etkili hormonal tedavi türüdür. Fakat tamoksifenin klinikteki büyük başarısı spontan ya da sonradan kazanılan ilaç direnci nedeniyle engellenmektedir. Nükse uğrayan hastalar için birçok tedavi olanağı geliştirilse de tamoksifen direnci, üzerinde durulması gereken önemli bir klinik problemdir. Bu nedenle, östrojen reseptörü-pozitif meme kanseri hastalarında tamoksifen direncini düzenleyen yeni hedeflenebilir tedavilerin bulunması büyük önem arz etmektedir. Mediatör kompleksi, DNA'ya bağlı transkripsiyon faktörleri ile genel transkripsiyon makinesi RNA polimeraz arasında bağlantı kurar. Mediatör kinaz modülü, Mediatör kompleksinin ayrılabilir parçasıdır ve birçok kanser türü ile ilişkilendirilmiştir. Fakat kinaz modülünün tamoksifen direncindeki rolü bilinmemektedir. Bu tezde hem in vitro hem in vivo deney koşullarında Mediatör kompleksinin tamoksifen direnci ile olan ilişkisini aydınlatmaya çalıştım. Öncelikle, gen ekspresyonu profillemesi ve hasta hayatta kalım analizleri ile Mediatör alt-birim 13 (MED13) ve siklin-bağımlı kinaz 8 (CDK8)'in tamoksifen ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek seviyede olduğu görülmüş ve bunun kötü seyreden hayatta kalım ile ilişkisi gösterilmiştir. Genetik modülasyon ile MED13'ün baskılanması ya da yüksek ölçüde seçicilik gösteren bir inhibitör olan SNX631 ile CDK8'in baskılanması tamoksifen direncini geri çevirmiştir. Önemli olarak, MED13 ya da CDK8'in hedeflenmesi HER2/mTOR sinyal yolağında baskılanmaya yol açarak, apoptoza neden olmuştur. Mekaniksel olarak, MED13 ya da CDK8'in baskılanmasının tamoksifen tedavisi ile birlikte ErbB2 mRNA seviyesinde azalmaya neden olduğu belirlenmiştir. Daha sonra CDK8'in ErbB2 seviyesini mRNA stabilitesini düzenleyerek post-transkripsiyonel olarak kontrol ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, indüklenebilir susturulma yöntemi ile MED13 ifadesi baskılanıp tamoksifen tedavisi uygulandığında tümör gelişimi yavaşlamıştır. Buna benzer olarak, SNX631 ilacının tamoksifen ile birlikte kullanılması zenograftlarda tümör hacmini küçültürken, agresif bir transgenik fare modelinde hayatta kalım süresini uzatmıştır. Bu sonuçlar transkripsiyonel programlayıcı olan MED13 ve CDK8'in tamoksifen direncine nasıl katkıda bulunduğuna dair yeni bakış açıları kazandırmış, östrojen reseptörü-pozitif meme kanseri tedavisinde kullanılmak üzere yeni bir strateji olarak sunulmuştur.