Spinoserebellar ataksi tip 2: Ataksin-2 mekanizması ve kan biyo-belirteçleri

Spinoserebellar ataksi tip 2, ATXN2 genindeki trinükleotid artışı (>34 tekrar) sonucu görülen otozomal dominant geçişli bir hareket bozukluğudur. Tekrar sayısının 26-39 arasında olması ALS, PH, HSP gibi bir takım başka nörodejeneratif hastalıklar için de risk oluşturur. Ataksin-2 proteini granüllü ER'da bulunur, mRNA moleküllerinin 3'-UTR uçlarına PABPC1 ile bağlanarak ribozomal translasyonu kontrol eder ve stres koşulları altında translasyonu baskılanmış mRNAların ve hücre büyüme/bölünmesini kontrol eden proteinlerin hapsedildiği stres granüllerinin oluşumunu düzenler. Ataksin-2'nin birçok mekanizmada etkin olduğu bilinse de, kesin görevi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu tez çerçevesinde Ataksin-2'nin işlevini ve tekrar-artışının neden olduğu patogenezi anlamak ve SCA2 hastalığı için kan biyo-belirteçleri bulmak amacıyla, Atxn2 knock-out farelerde ve geniş bir SCA2 ailesinden alınan hasta örneklerinde transkriptom analizi yapıldı. Fare transkriptom verisinde en fazla azalma gösteren faktörler arasında normal şartlarda hücre dışı-sıvılara salgılanan bir grup protein gözlemlendi. Bu proteinlerden Apo-AI, Hemopexin ve SERPINA1 Atxn2-KO fare karaciğerinde anlamlı artışlar gösterdi. Kan biyo-belirteci olmaya aday genler SCA2 hastalarının transkriptom verilerinden ya tarafsız filtreleme ya da nörodejenerasyonla ilgili genlere odaklanma yaklaşımlarıyla elde edildi. Bu aday genlerin bağımsız yöntemlerle doğrulanması sonucu, ETV7, SERINC2 ve ATXN1 genlerinde anlamlı artışlar ve DACT1, MATR3 ve PHTF2 genlerinde anlamlı azalmalar görüldü. Hastaların transkriptom verileri kullanılarak yapılan Gen Seti Zenginleştirme Analizi Parkinson hastalığı yolağında toplu bir artış ortaya koydu. Bir sonraki aşamada bu yolağa dahil olan başlıca genler ATXN2 knock-down nöroblastoma hücrelerinde incelendi. Tezde, yabanıl ataksin-2 ile mutasyona uğramış ataksin-2'nin hücre düzeyindeki etkileri gözlemlenerek, farklı mekanizmalarda etkin olduğu bilinen ataksin-2 proteininin normal işlevi ve tekrar-artışına bağlı patogenezine ışık tutulmaktadır.