Structural dynamics and allosteric mechanisms of gamma-aminobutyric type B (gaba_b) receptor

Gamma-Aminobütirik Asit Tip B (GABA_B) reseptörü, Sınıf C G protein–kenetli reseptör (GPCR) ailesine ait olup, GB1 ve GB2 alt birimlerinin heterodimerik iş birliğine dayanan karmaşık bir allosterik mekanizma aracılığıyla merkezi sinir sisteminde yavaş sinaptik inhibisyonu düzenler. Son yıllarda yapılan yapısal çalışmalar bu reseptörün anlaşılmasını ilerletmiş olsa da, aktivasyonun dinamik temeli hâlâ tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu tez, GABA_B reseptörünün aktivasyon süreci ve allosterik ağını yapısal dinamikler açısından karakterize etmeyi amaçlamaktadır. Bu doğrultuda Gaussian Ağ Modeli–Transfer Entropisi (GNM-TE), ANM eş-titreşim modu analizi ve Anizotropik Ağ Modeli–Langevin Dinamiği (ANM-LD) yöntemleri ile kapsamlı bir hesaplamalı yaklaşım uygulanmıştır. Bulgular, alanlar arası uzun menzilli iş birliğinin aktivasyon için belirleyici olduğunu ve izole alt birimlerin tam aktivasyonu sağlayacak esnekliğe sahip olmadığını ortaya koymuştur. GNM-TE ile entropi akış yolları belirlenmiş, işlevsel kalıntılar ve patojenik mutasyonlar küresel allosterik koordinasyondaki rolleriyle öne çıkmıştır. Bu çalışma, GABA_B dinamiklerini daha iyi anlamaya katkı sağlarken, Sınıf C GPCR'ler için aktarılabilir bir model sunmaktadır.