İşlevsel kontrolde proteinlerin yapısal dinamiği

Protenlerin konformasyon topluluklarının manip¨ulasyonu, rasyonel ila¸c tasarımı stratejilerinin geli¸stirilmesini sa˘glayan bilinen bir olgudur. Yeni bir katkı olarak, bu tezin amacı konformasyon topluluklarını kontrol edecek ve de˘gi¸stirecek ¨onemli b¨olgelerin mekanik olarak tanımlanarak pert¨urbe edilmeleri ve bu perturbasyonların olası geri kazanım etkilerinin ara¸stırılarak alosterik ba˘glanma b¨olgelerinin ke¸sfedilmesidir. Ras ile ili¸skili C3 botulinum toksin substratı 1 (Rac1) sinyal yolaklarındaki ¨onemli d¨uzenleyici rolleri ile bilinmektedir ve sıcak nokta (hot spot) mutasyonları nedeniyle ortaya ¸cıkan normal olmayan Rac1 aktivitesi, melanoma ile ilintili P29S mutasyonundaki gibi, kanser geli¸simini destekler. Rac1 ve P29S, mutasyonlar sebebiyle olu¸san konformasyonel sapmaların dinamik mekanizmasının ara¸stırılması ve b¨oylece baskılayıcı mutasyonları taklit edebilen ila¸cların tasarlanarak onkojenik mutasyonlarının etkilerinin giderilmesi amacıyla ¨ornek durumlar olarak se¸cilmi¸slerdir. Mekanik olarak bilgi verici b¨olgelerde ya da bu b¨olgelere yakın olan kurtarıcı pozisyonların protein i¸slevini etkileyen dinamikleri de˘gi¸stirme kapasitleri oldu˘gu varsayılmı¸stır. Pert¨urbasyon olarak in siliko mutasyonlar P29S mutantının mente¸se b¨olgelerine uygulanmı¸stır ve bunların dinamik tepkilere etkileri Molek¨uler Dinamik (MD) sim¨ulasyonları ile ara¸stırılmı¸stır. Sonu¸clara g¨ore, do˘gal yapı ve P29S mutant yapı, Mg2+ koordinasyonunu sa˘glayan rezid¨ulerin konformasyonlarına g¨ore de˘gi¸sen alt durumlardan meydana gelmektedir. P29S mutant yapısındaki i¸slevsel b¨olgelerdeki de˘gi¸sen dinamikler, a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile etkile¸simi arttırırken muhtemelen yukarı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile olan etkile¸simleri azaltarak hızlı d¨ong¨u ¨ozelli˘ginin kazanılmasında ¨onemlidir. C6A, L19A, T75A ve E148A mutasyonları GTP ve yukarı/a¸sa˘gı sinyal yola˘gı efekt¨orleri ile ba˘glanan rezid¨ulerin dinamik ¨ozelliklerini d¨uzeltmeye ba¸sladıklarından dolayı kurtarıcı mutasyonlar olabilirler.