Prediction of the effects of single amino acid variations on protein functionality with structural and annotation centric modeling

Genom üzerindeki tekli nükleotid değişiklikleri protein dizisi, yapısı ve kararlılığı üzerinde yarattığı etkiler aracılığıyla proteinlerin işlevlerinde önemli değişikliklere sebep olabilir. Bu sinonim olmayan tek nükleotid polimorfizmleri, insanda pek çok hastalığın oluşumundan sorumludur. Uzmanların bu mutasyonları anote etme (etiketleme) hızı, günümüzde yeni dizi verisi üretme hızının çok gerisinde kalmaktadır. Bu süreci hızlandırmak için hesaplamalı yöntemler geliştirilmekte ve otomatize şekilde bilinmeyen veri üzerinde uygulanmaktadır. Bu çalışmada, sinonim olmayan tekli nükleotid değişikliklerinin amino asit seviyesinde gösterdikleri etkiler hakkındaki bilgilerin çeşitli veri tabanlarından toplanması ve organize edilmesi, bunun yanında bu bilginin etkisi bilinmeyen tekli nükleotid değişikliklerinin proteinin işlevine zarar verme potansiyellerinin gözetimli makine öğrenmesi yaklaşımı kullanarak tahmini için bir metodoloji sunulmuştur. Bu amaçla, UniProt, ClinVar ve PMD gibi çeşitli veri tabanlarından anote edilmiş 157,138 mutasyon (89,363 zarar gösteren ve 67,775 zarar göstermeyen) toplanmıştır. Her mutasyon veri noktası için, ilgili genin ürünü olan proteinin 3 boyutlu yapı bilgisi ve bölgesel UniProt dizi anotasyonları kullanılarak bir öznitelik vektörü oluşturulmuştur. Ayrıca, her mutasyon öznitelik vektörüne o mutasyonun, üzerinde bulunduğu genin ürünü olan proteinin bölgesel dizi anotasyonlarına olan uzaysal uzaklığı eklenmiştir. Bu öznitelik vektörleri ve bunların etiketleri kullanılarak, amacı mutasyonları protein işlevine zarar verenler ve zarar vermeyenler şeklinde sınıflandırmak olan ve rastgele orman algoritmasını kullanan bir makine öğrenmesi modeli geliştirilmiştir. Bu model çeşitli öznitelik alt gruplarının tahmin başarısına etkisini ölçmek üzere detaylı bir şekilde değerlendirilmiştir ve nihai model bağımsız bir test seti üzerinde tatmin edici bir başarıya ulaşmıştır (AUROC:0.86, kesinlik: 0.77, duyarlılık 0:90, doğruluk: 0.78, F1-puanı: 0.83 ve MCC: 0.54). Ayrıca, modelin performansının, standart bir veri seti üzerinden mutasyon etki tahmini yapan yaygın yöntemlerin sonuçlarıyla kıyaslaması gerçekleştirilmiştir. Gelecekte yapılacak çalışmalar olarak, bir vaka çalışması yürütülerek, yeni mutasyon etki tahmin sonuçlarının literatür bazlı bilgi ile doğrulanması planlanmaktadır. Ayrıca, geliştirilen yöntemin kullanıma hazır bir komut satırı aracı haline getirilerek açık kaynaklı bir veri deposu vasıtasıyla araştırma topluluğuyla paylaşılması amaçlanmaktadır. Geliştirilen yöntemin literatürde sıkça kullanılmakta olan mutasyon etki tahmini araçlarıyla beraber olarak kullanılmasının tamamlayıcı bir etki yaratacağı ve bu yöntemlerin tahmin performanslarını arttıracağı düşünülmektedir.