Re-education of tumor-associated macrophages via TLR7/8 agonist-encapsulated liposomes

Kanser, yıllardır üzerinde yapılan sayısız çalışmaya rağmen, karmaşık doğasıyla halen en ölümcül hastalıklardan biridir. Son zamanlarda kanserin prognozunda ve tedavisinin başarısında kanser hücrelerinin yapısal değişikliklerinden daha belirleyici bir öge olarak, tümör mikro-ortamının spesifik örüntüsü dikkat çekmiştir. Bu ortam kanser olmayan birçok hücre barındırır; endotel hücreler, fibroblastlar ve bağışıklık hücreleri bunlardan bazılarıdır ki tüm bu hücreler kanser hücrelerinin ağır etkisi altında, kansere yardımcı bir fenotipte bu mikro-ortamın karakteristiklerini oluştururlar. Klinikte en sık şekilde uygulanan TNM sisteminden bile daha efektif bir sınıflandırma sistemi olarak başarısını kanıtlamış bir sistemin yalnızca katı tümör ortamındaki sitotoksik T hücrelerinin dağılımını tespitten yola çıkması, tümörün immünojenitesinin yalnızca immünoterapötik yaklaşımlarda değil, geleneksel sitotoksik tedavilerde de ne kadar önemli olduğunu ortaya koymuştur. Tümörün azaltılmış immünojenitesini değiştirmeye dayalı tedavi stratejilerinden biri, tümör-ilintili makrofaj hücrelerini hedef alır. Bu makrofajlar yüksek plastik kapasiteleriyle tümör ortamının etkisiyle farklılaşmış, kanserin ilerleyişine çeşitli şekillerde destek olan hücrelerdir. Özellikle tümör hücrelerinin çoğalmasında, kök hücre karakterlerinin artmasında, metastazın desteklenmesinde ve ortamın immünojenitesinin azaltılmasında fazlasıyla etkili oldukları bilinmektedir. Bu hücreleri, tümöre yardımcı yerine tümöre karşı bir polarizasyona çevirmek yöntemiyle birçok umut verici sonuç elde edilmişse bile, sistemik enflamasyon riski nedeniyle birçoğu klinikte sınırlı şekilde kullanılmaktadır. Bu çalışmada tümör-ilintili fenotipe çevrilmiş THP-1 makrofajların, lipozom partiküllerine yüklenmiş resiquimod (Toll benzeri reseptö r 7/8 agonisti) molekülleri ile yeniden polarizasyonu hedeflenmiştir. Lipozomların üretim aşamasını takiben boyutları 200 nm olarak karakterize edilmiş, morfolojileri elektron mikroskobu ile gösterilmiş, makrofajlar tarafından seçici fagositozları analiz edilmiş ve ardından içlerine uzaktan yükleme metodu ile resiquimod molekülleri %96 oranında bir başarıyla yüklenmiştir. THP-1 makrofajlarının HT-29-şartlanmış-medya ile inkübasyonu ardından tümör-ilintili fenotipe evrimleri incelendikten sonra, üretilen lipozomlar ile yeniden polarizasyonu, HT-29 hücrelerinin üzerindeki biyolojik etkileriyle gözlemlenmiştir. Edindiğimiz bulgulara göre, yeniden polarizasyon, tümör-ilintili makrofajların HT-29 hücrelerindeki çoğalmayı ve canlı hücre sayısını arttırıcı, migrasyonu destekleyici ve kök hücre karakterini yükseltici etkilerini kısmi olarak tersine çevirmiştir. Sonuç olarak, her bir biyolojik fonksiyona yaklaşımda kullanılan yöntemlerin çeşitlerindeki limitasyona rağmen, kolorektal kanser tümörlerdeki tümör-ilintili makrofajların polarizasyonunun tersine döndürülmesine dayalı bir immünöterapötik yaklaşım sunulmuş, ileride sistemik uygulama için üzerinde çalışılabilecek bir sistem olarak etkinliği ortaya konmuştur.