Akut akciğer hasarında periferik benzodiazepin reseptör ligandlarının inflamasyon ve apoptoz üzerine etkileri

Bu çalışma, selektif periferik benzodiazepin reseptör agonisti, 4'-klorodiazepamın (Ro 5-4864), α-naftiltiyoüre (ANTU) ile oluşturulan akut akciğer hasarındaki inflamasyon ve apoptoz üzerine etkilerini araştırmak amacıyla planlanmıştır. Sıçanlara; ANTU 10 mg/kg dozunda intraperitoneal olarak verilmiş, ANTU uygulamasından 4 saat sonra akut akciğer hasarı gelişimi incelenmiştir. Ro 5-4864 sıçanlara, ANTU'dan 30 dakika önce 2 ve 4 mg/kg i.p. olarak uygulanmış ve akut akciğer hasarı üzerine olan olası koruyucu etkileri incelenmiştir. ANTU uygulamasından 4 saat sonra göğüs kafesi açılmış, plevral efüzyon mayi toplanmış, akciğer ağırlığı ölçülmüş ve akciğer dokusunun histopatolojik incelemeleri yapılmıştır. Akciğer dokusunda iNOS, TNF- α, periferik benzodiazepin reseptörü, kaspaz-3 immünohistokimyasal boyama çalışmaları yapılmıştır. Serum numunelerinde ise, IL-1α, IFN-γ ve MCP-1 düzeyleri ELISA metoduyla ölçülmüştür. Akciğer dokusunda Annexin V/propidium iodide boyaması ile apopitoz değerlendirmesi yapılmıştır. ANTU ile oluşturulan akut akciğer hasarı modelinde, selektif periferik benzodiazepin reseptör agonisti Ro 5-4864, 2 ve 4 mg/kg dozlarında, akciğer ağırlığı/vücut ağırlığı (AA/VA) oranlarında azalmaya neden olmuştur fakat bu azalma sadece 2 mg/kg dozunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Ro 5-4864, kullanılan her iki dozunda da efüzyon gelişimini (PE/VA) istatiksel anlamlı düzeyde azaltmış ve efüzyon gelişimine karşı koruyuculuk sağlamıştır. Histopatolojik incelemede, ANTU grubundaki hasarda, Ro 5-4864'ün her iki dozda da inflamasyon üzerinde koruyucu etkinlik gösterdiği, hemorajiyi ise sadece 2 mg/kg dozunda anlamlı oranda azalttığı saptanmıştır. İmmünohistokimyasal analizler incelendiğinde, Ro 5-4864'ün ANTU grubunda, iNOS immünohistokimya boyanması üzerinde anlamlı bir koruyuculuk etkisinin olmadığı, TNF boyanmasını her iki dozda da anlamlı düzeyde azalttığı, kaspaz-3 boyanmasını 2 mg/kg dozunda azalttığı, PBR boyanmasını her iki dozda da azalttığı saptanmıştır. Serum örneklerinde çalışılan IL-1 ve IFN-γ düzeyleri, gruplar arasında farklılık göstermemiştir. MCP-1 düzeyleri ANTU grubunda artış göstermiş ve bu artış 2 ve 4 mg/kg dozundaki Ro 5-4864 ile istatistiksel anlamlı düzeyde azalmıştır. Apoptoz açısından değerlendirme yapıldığında, ANTU grubunda anlamlı oranda nekroz gözlendiği, 2 ve 4 mg/kg dozlarındaki Ro 5-4864'ün bu duruma karşı anlamlı oranda koruyuculuk gösterdiği izlenmiştir. Sonuç olarak, selektif periferik benzodiazepin reseptör agonisti Ro 5-4864, ANTU ile oluşturulan akciğer hasarı ve efüzyon gelişiminde koruyucu etki göstermiştir. Bu sonuçlar, benzodiazepinlerin, santral sinir sistemindekilerden farklı olarak periferde yerleşmiş olan reseptörleri aracılığıyla, akciğer hasar mekanizmalarını etkileyerek koruyucu etki gösterebileceğini ortaya koymaktadır. Periferik benzodiazepin reseptörlerinin doku hasarı ve inflamasyon üzerinde gösterilen bu olumlu ve koruyucu etkileri, onların akciğer hastalıklarında potansiyel bir ilaç olabilmelerine olanak sağlayacaktır.