Benchmarking the binding affinity predictors over the spike: ACE2 deep mutagenesis dataset

COVID-19, SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu son küresel salgındır. SARSCoV-2 spike proteini aracılığıyla, viral girişi ve daha sonra viral enfeksiyonu başlatmak için partner proteini ACE2'ye bağlanır. ACE2 ve spike bu kritik görevleri nedeniyle deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlarla geniş çapta araştırılmıştır. Ayrıca, derin mutasyonel tarama yöntemi kullanılarak ACE2 ve spike varyant bağlanma değerleri deneysel olarak elde edilmiştir. Bu yöntem, yüksek ölçekli bağlama verisi sağlar ve hesaplamalı araçların performanslarını kıyaslama fırsatı sunar. Bu tezde, ACE2 ve spike'ın derin mutagenez veri setlerinden yararlanarak yapı tabanlı bağlanma afinitesi tahmin eden araçlardan FoldX, EvoEF1, MutaBind2, SSIPe'nin ve naif araç olarak HADDOCK ve UEP'nin performanslarını araştırdık. Ek olarak, mutasyonları hacim, hidrofobiklik, esneklik değişimleri ve mutasyonların yan zincir özelliklerinin değişimlerine göre inceleyerek metrik analizleri yaptık. Analizlerimiz sonucunda, FoldX'in %64 başarı oranı ile en yüksek performansa sahip olduğunu belirledik. Bunun yanı sıra araçlardan hiçbirinin bağlanma afinitesini arttıran mutasyonlar üzerinde iyi performans göstermediğini ortaya koyduk. Ayrıca metrik analizleri sonucunda araçların farklı seviyelerde eğilimleri olduğunu tespit ettik. En iyi performans gösteren araç, FoldX'in, hidrofobisitesi artan mutasyonların bağlanma afinitesi azalıyormuş gibi tahmin ettiğini, HADDOCK'un hacimce büyüyen mutasyonları bağlanma afnitesini arttırıyormuş gibi tahmin ettiğini bulduk. Evrimsel korunmuşluk temelli araçlardan MutaBind2 ve SSIPe'nin mutasyonları bağlanma afinitesini azaltıyormuş gibi tahmin ettiğini bulduk. Sonuç olarak, klasik bağlanma afinitesi tahmin araçlarının, SARS-CoV- 2 spike ve ACE2 gibi konak-patojen protein sisteminin arayüzlerindeki bağlanma afinitesi değişikliklerini tahmin etmeye henüz uygun olmadığı kanısına vardık.