HPMC modifiyeli montmorillonit ile kontrollü temozolomit salımı

Bu çalışma, montmorillonit (Mt) kilinin potansiyel uygulamalarını hem doğal halinde hem de hidroksipropil metilselüloz (HPMC) ile modifiye edildiğinde kontrollü ilaç salımı için uygun bir aday olarak incelemektedir. Araştırmanın ana odak noktası özellikle glioblastoma tedavisi için kritik bir öğe olan temozolomid (TMZ) etrafında dönmektedir. Mezo gözenekli silika destekli kil gibi inorganik kompozit nanomalzemeler geniş yüzey alanları ve kesin tanımlı gözenek yapıları nedeniyle uygun çözümler sunar. Bentonitten zenginleştirilmesi ile elde edilen Mt kili yüksek adsorpsiyon kapasitesi ve biyolojik uyumluluğu ile öne çıkarak, ilaç taşıyıcısı olarak umut verici bir konumda bulunduğu bilinmektedir. HPMC farmasötik endüstride yaygın olarak kullanılan hidrofilik bir selüloz türevidir ve Mt kilinin kontrollü salım ilaç formülasyonları için potansiyelini arttırır. Glioblastoma tedavisinde sıkça kullanılan TMZ kemoterapisi, genellikle maksimal cerrahi rezeksiyonu içeren standart tedavi protokolleriyle birlikte uygulanır. TMZ'nin glioblastoma dışında meme kanseri, melanom ve non-small-cell lung (NSCL) kanseri gibi diğer kanser türlerinde de yaygın olarak kullanıldığı bilinmektedir, ancak glioblastoma ile ilişkili olabileceği gibi olmayabilir. Kanser hastalarının hayatta kalma oranlarını artırmasına rağmen, TMZ'nin hızlı temizlenme, düşük çözünürlük ve istenmeyen yan etkilerle sınırlı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, bu çalışmanın temel amacı, HPMC-modifiye Mt kil üzerinden TMZ'nin kontrollü salımını araştırarak bu sınırlamaları azaltmaktır. Mt kilin saflaştırma süreci, mineral zenginleştirme tekniklerini içerir ve bu, malzemenin farmasötik uygulamalar için kalite ve uygunluk açısından kontrol edilmesini sağlar. Bu çalışma, Mt kilinin HPMC modifikasyonu ve kontrollü salım stratejileri arasındaki potansiyel sinerjiye odaklanarak ilaç salım sistemleri alanına değerli katkılarda bulunmayı amaçlamaktadır. Bu çalışma için, çoğunlukta Mt kilinden oluşan ticari bentonit cevheri zenginleştirme ve ilaç salımı çalışmaları için kullanıldı. Zenginleştirme süreci Mt kilinin sedimantasyon yöntemi ile kil dışı minerallerden arındırılması ile gerçekleştirildi ve kil partiküllerini 2 mikrometrenin altındaki boyutlarda ayırmayı hedefledi. Zenginleştirme sonrasında ham ve saflaştırılmış Mt örnekleri çeşitli analitik teknikler kullanılarak kapsamlı bir şekilde karakterize edildi. Kristal yapı analizi için X-ışını kırınımı (XRD), elementel kompozisyonun belirlenmesi için X-ışını floresansı (XRF) spektroskopisi, yüzey görüntüleme için taramalı elektron mikroskopisi (SEM) ve iç yapıyı incelemek için transmisyon elektron mikroskopisi (TEM) teknikleri kullanıldı. Kil mineral örneklerinin yüzey alanları (SBET), BET (Brunauer-Emmett-Teller) denklemi kullanılarak belirlendi. Ayrıca, yüzey yükü ve partikül boyut dağılımını değerlendirmek için zeta potansiyeli ve partikül boyutu da ölçüldü. TMZ'nin zenginleştirilmiş Mt'ye yüklenmesi için 150 mL TMZ çözeltisi, çeşitli Mt ve HPMC bileşimlerine eklenerek altı farklı ilaç formülasyonu hazırlandı. Her formülasyon, 37°C'de bir manyetik karıştırıcı üzerinde 24 saat boyunca inkübe edildi, ardından 37-40°C'de kurutuldu. Kuruyan karışımlar daha sonra bir havan kullanılark toz formuna getirildi. TMZ'nin çözeltide veya ilaç salım sonrasında konsantrasyonunu belirlemek için farklı konsantrasyonlarda TMZ çözeltileri hazırlandı. Dalga boyu aralığı 200-400 nm içindeki spektrumlar daha sonra kaydedildi ve ilacın en belirgin absorbans pikini sergilediği dalga boyu belirlendi. Formülasyonlardan TMZ'nin salım profilleri, simüle mide sıvısında değerlendirildi. Bunun için, her formülasyondan gelen her kapsül simüle mide sıvısı içeren dializ membranlara yerleştirildi. Bu dializ membranlar simüle mide sıvısı içeren beherlere yerleştirildi ve bir manyetik karıştırıcı üzerinde tutuldu. Karıştırma işlemi devam ederken belirli zaman aralıklarında sulu ortamdan örnekler alınarak 289 nm dalga boyunda UV spektorfotometre ile TMZ konsantrasyonu ölçümleri yapıldı ve böylece zaman karşı TMZ salım miktarları belirlendi. TMZ salım profillerinden elde edilen verilere göre F1 hariç tüm ilaç formülasyonlarında ilk 15 dakikada hızlı bir salım başlamış ve bu hızlı salım 45-60 dk boyunca devam etmiştir. Böylece 60 dakikanın sonunda yaklaşık %60-70 kümülatif TMZ salımı gerçekleşmiştir. F1 formülasyonunda ise hızlı salım 90 dk boyunca devam etmiş ve kümülatif TMZ salımı yaklaşık %92 seviyelerine ulaşmıştır. F1 formülasyonunda daha hızlı salım sergilenmesinin sebebi ilaç taşıyıcı siteminin sadece Mt kilinden oluşması yani formülasyunun içeriğinde HPMC olmamasıdır. HPMC molekülleri TMZ yüklü Mt kilinin yüzeyini kapladığı için geciktirilmiş salıma sebep olduğu böylece kanıtlanmış oldu. Yine F4 formülasyonunda da HPMC olmadığı için hızlı bir TMZ salımının sergilendiği tespit edildi. Formülasyonlarda HPMC oranının artmasıyla birlikte TMZ salımının da daha yavaş olduğu belirlendi. Salım profillerinden elde edilen bir diğer sonuç ise taşıyıcı sistem ile TMZ bileşim oranının salım kinetiğini değiştirdiğidir. TMZ/taşıyıcı sistem oranın 1/5 olduğu formülasyonlarda 1/10 olanlara göre salımın daha yavaş olduğu belirlendi. Bu durum 1/5 oranlı formülasyonlarda TMZ oranın taşıyıcı sisteme göre daha yüksek olduğu ve bunun da daha yüksek itici güce sebep olduğu ile açıklanabilir. Şöyle ki, adsorbat (TMZ) konsantrasyonu arttıkça kil tabaka aralarına doğru olan kütle transferinin de daha yoğun ve daha kuvvetli olduğu söylenebilir. Böylece TMZ konsantrasyonu kil miktarına göre daha az iken adsorpsiyon çoğunlukta kil yüzeylerinde olurken, konsantrasyon arttıkça bir taraftan yüzeyde adsorplanma olurken aynı anda kil taba aralarında da yoğun şekilde adsorplanma gerçekleşir. İlaç salım sürecinde ise kil tabaka aralarında biriken TMZ molekülleri yüzeylerde biriken moleküllere göre daha yavaş bir salım kinetiği gösterir. Salım profillerine göre, HPMC oranının artmasıyla birlikte kümülatif TMZ salım miktarının da bir miktar düştüğü görüldü. Sonuç olarak, en iyi kontrollü salım kinetiğini F6 formülasyonunun gösterdiği belirlendi. F6 formülasyonu ilk 45 dakikada %50 seviyelerin hızlı bir TMZ salımı sergiledi. Devam eden sürede 360 dakika boyunca salım daha yavaş bir şekilde gerçekleşerek yaklaşık %90 seviyelerine ulaşmıştır.