Düşük over rezervi olan kadınlardan alınan kumulus hücrelerinde hippo sinyal yolağı ile ferroptozis ilişkisinin gösterilmesi

Ferroptoz, demir bağımlı lipid peroksidasyonu ve oksidatif stres ile ilişkili düzenlenmiş bir hücre ölümü biçimidir. Ferroptozun endometriozis, polikistik over sendromu ve primer over yetmezliği gibi jinekolojik hastalıklarda rol oynadığı gösterilmiştir. Tez projemizde, hücre proliferasyonu ve apoptozun düzenlenmesinde görevli olan Hippo sinyal yolağının, ferroptoz ile etkileşim içinde olabileceği ileri sürülmektedir. Ancak bu etkileşim, azalmış over rezervi (DOR) bağlamında yeterince araştırılmamıştır. Bu çalışmada, ferroptozun Hippo sinyal yolağı üzerinden folikül atrezisi ve dolayısıyla DOR üzerindeki etkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Temmuz 2023–Aralık 2024 tarihleri arasında IVF tedavisi gören toplam 81 kadın çalışmaya dahil edilmiş; 46'sı DOR tanılı, 35'i normal over rezervine sahip olacak şekilde iki gruba ayrılmıştır. Kümülüs hücrelerinden elde edilen örneklerde ferroptoz ile ilişkili genler (GPX4 ve EMP1) ve Hippo sinyal yolağı genleri (MST1, LATS1, YAP1) qRT-PCR yöntemiyle analiz edilmiştir. DOR grubunda GPX4 ve EMP1 genlerinin ekspresyonu anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p=0.015 ve p=0.024), bu da ferroptoz aktivasyonu ve buna eşlik eden kompansatuar antioksidan yanıtı düşündürmektedir. Folikül sıvısında reaktif oksijen türleri (ROS) düzeyleri DOR grubunda anlamlı şekilde artarken (p=0.008), demir düzeyleri gruplar arasında benzer bulunmuştur. GV evresindeki oositlerde Mitotracker ile değerlendirilen mitokondriyal aktivite DOR grubunda azalmıştır. Ayrıca, in vitro olarak erastin ile muamele edilen luteinize olmayan insan granüloza hücrelerinde (HGrC1) YAP gen ekspresyonu artmış olup, Hippo yolağı ile potansiyel bir ilişkiye işaret etmektedir. Her ne kadar iki yolak arasında doğrudan bir düzenleyici ilişki gösterilememiş olsa da bulgular ferroptozun DOR patofizyolojisinde rol oynayabileceğini ve potansiyel bir tedavi hedefi olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: Ferroptoz, Azalmış Over Rezervi, Kümülüs Hücreleri, Oksidatif Stres, Hippo Sinyal yolağı