Yeni kumarin türevlerinin tasarlanması, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi

Kumarinler (2H-1-benzopiran-2-on türevleri) birçok bitkiden izole edilebilen benzopiran yapısında moleküllerdir. Bu moleküller antikoagülant, antimikrobiyal, antienflamatuvar, antikanser gibi birçok biyolojik aktiviteye sahiptirler. Günümüzde, kumarin türevleri, kalp ve damar sistemi hastalıkları tedavisinde (varfarin), bakteriyel enfeksiyon (novobiyosin ve klorobiyosin) ve kanser tedavilerinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada, biyolojik aktivite potansiyeli olan kumarin molekülünün (7-hidroksi-4-metil-kromen-2-on) çok fazla çalışma yapılmamış sekiz numaralı karbonundan alifatik ve aromatik gruplar içeren piperazin ve piperidin gruplarıyla türevlendirilmesiyle yirmi ikisi özgün otuz sekiz molekül sentezlenmiş ve bunların antienflamatuvar, analjezik aktivite ve sitotoksite çalışmaları yapılmıştır. Hedeflenen moleküllerin sentezlenmesi iki basamak halinde gerçekleştirilmiştir. Birinci basamakta kumarin ana yapısı olan 7-hidroksi-4-metil-kromen-2-on, Pechman sentez yolağı kullanılarak sentezlenmiştir. Elde edilen kumarin bileşiği ikinci basamakta piperazin ve piperidin grupları kullanılarak sekiz numaralı pozisyonundan türevlendirilmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS FT-IR ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen yeni bileşiklerin antienflamatuvar, analjezik aktiviteleri ile sitotoksite çalışmaları in vitro olarak yapılmıştır. Sitotoksite çalışması MTT testiyle RAW264.7 ve MCF-7 kanser hücre hatlarında gerçekleştirilmiştir. Antienflamatuvar aktivite çalışmasında ise nitrit inhibisyon testi RAW264.7 makrofaj hücrelerinde yapılmıştır. Bu iki testte de referans ilaç olarak indometazin (IND) ve L-NAME kullanılmıştır. Analjezik aktivite testinde ise PGE2 oluşum konsantrasyonları ELISA kiti kullanılarak incelenmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, kumarin yapısının sekiz numaralı pozisyonun piperazin gruplarıyla türevlendirilmesi sonucunda elde edilen 11, 23 ve 31 numaralı bileşiklerin antienflamtuvar aktivitelerinin oldukça yüksek olduğu görülmüştür. 11 numaralı bileşiğin antienflamatuvar aktivitesinin referans ilaç olan IND'den üç katı kadar olduğu tespit edilmiştir. Bunun yanı sıra, bileşik 11'in analjezik aktivite gösterdiği ve 100µM dozunda uygunlandığında RAW 264.7 hücre hattında canlılığının %64 düzeyinde seyrettiği izlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Kumarin, piperazin, piperidin, antienflamatuvar aktivite, analjezik aktivite, sitotoksite