Alzheimer hastalığı tedavisinde çoklu hedef yaklaşımı için yeni benzotiyazol-piperazin propanamit türevlerinin tasarımı ve sentezi

Bu çalışmada, Alzheimer hastalığı tedavisi için çoklu hedefe yönelik ligand eldesi amacıyla yetmiş yeni benzotiyazol-piperazin propanamit türevleri sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik analizler ile aydınlatıldı ve saflıkları doğrulandı. İlk olarak, in vitro kolinesteraz inhibitör aktivite testleri gerçekleştirildi. Güçlü kolinesteraz inhibitör aktiviteye sahip bileşikler daha sonra in vitro sigma 1/2 reseptörleri ve NMDA reseptör altbirimi GluN2B radyoligand bağlanma deneylerine tabi tutuldu. Genellikle alkil türevleri daha yüksek bağlanma afinitesi göstermiştir. Sonuç olarak, sekiz bileşiğin (4, 5, 8, 11 - 13, 16 ve 48) potent kolinesteraz inhibe edici aktiviteye, sigma 1 ve/veya sigma 2 reseptör ve GluN2B bağlanma afinitesine sahip olduğu saptandı. Bunlar arasında, test edilen bütün hedeflere nanomolar ölçekte aktivite gösteren bileşik 12, 13 ve 16 lider bileşikler olarak seçildi. Ayrıca, on bir bileşiğin (4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16 ve 47 - 49) P2X7 reseptör inhibe edici aktiviteleri test edildi. Azot içeren aromatik halkalı türevler (47, 48 ve 49) yüksek P2X7 inhibe edici aktivite gösterir iken, lider bileşikler aktivite göstermemiştir. Bileşikler insan nöroblastoma hücre (SH-SY5Y) hattında donepezile benzer ya da daha düşük sitotoksisite göstermiştir. Bileşiklere ait hesaplanmış bütün ilaç olabilme özellikleri önerilen aralıklarda yer almaktadır. Son olarak, her bir hedefte güçlü aktivite gösteren bileşiklerin aktif yöre ile etkileşimini aydınlatmak amacıyla kenetleme çalışmaları gerçekleştirildi. Asetilkolinesteraz aktif yöresinde, bileşiklerin genel iskelet yapısı donepezil ile benzer olarak, Trp286 ile π-π istifleme ve Phe295 ile hidrojen bağı etkileşimleri yapmaktadır. Piperazin sübstitüsyon örüntüsü doğrultusunda ilave etkileşimler gözlenmiştir.