Palmitik asitin beyin vasküler endotel hücre metabolizmasındaki rolünün ortaya konması ve palmitik asit zengin diyetin CBL57/J6 farelerde bilişsel bozukluk üzerine etkilerinin belirlenmesi

Dünya'da obezite hızla artış gösterirken beraberinde metabolik bozukluklara bağlı olarak gelişen nörodejeneratif hastalıklara sebep olmaktadır. Yapılan klinik araştırmalar nörodejenreratif hastalıklarla artan vücut kütle indeksinin (BMI) arasında ilişki olduğunu göstermektedir. BMI yüksek bireylerde görülen en belirgin özelliklerden bazıları kan beyin bariyeri hasarı ve kan dolaşımında bulunan yüksek palmitik asit (PA) seviyeleridir. Çalışmamızda KBB hasarı modeli olarak orta şiddetli-tramvatik beyin hasarı (TBH) CBL57/J6 farelerde gerçekleştirilmiş olup, hasar öncesi ve sonrası yüksek palmitik asit diyeti (YPD) ile döngüsel şekilde beslenerek (2 günde 1) hasarın diyetle kalıcı olup olmadığı araştırılmış olup, bilişsel bozuluğa etkisi ortaya konulmuştur. Beyin mikrovasküler endotel hücreler üzerinde TBH modeli olarak AICAR+L-karnitin modeli ilk kez tarafımızca uygulanmıştır. Ayrıca, PA'nın olası bilinmeyen moleküler hedeflerini tespit edilmek üzerinde in silico araştırmalar yapılmıştır. Elde edilden bulgular doğrultusunda PA'nın kan beyin bariyerini endotel hücrelerin metabolizmasını disfonksiyona uğratarak gerçekleştirdiği, TBH sonrası endotel hücrelerin tamir yanıtı için gerçekleştirdiği anjiyojenezi gerçekleştiremeyerek hasarın YPD beslenen farelerde kalıcı olduğu tespit edilmiştir. PA'nın 11β-HSD1 enzimine yüksek bağlanma afinitesi gösterdiği moleküler yerleştirme çalışmaları ile tespit edilmiş olup, in vitro ve in vivo çalışmalarımızda 11β-HSD1 ifadesinin yüksek PA ortamında artmış olduğu belirlenmiştir. Buna ek olarak, 7900 FDA onaylı ilaç 11β-HSD1 üzerinde taranmış olup, yeniden yerleştirme ile yeni 11β-HSD1 baskılayıcı olası ilaçlar keşfedilmiştir. Nörodejeneratif hastalıkların ve KBB hasarının önlenebilmesi için 11β-HSD1 enziminin hedef alınabileceği çalışmamız tarafından ortaya konmuştur.