Dietilnitrozamin ile oluşturulan deneysel hepatoselüler karsinom modelinde N-asetilsistein ve likopenin koruyucu etkilerinin araştırılması

Amaç: HCC, genetik ve epigenetik değişikliklerin birikimi sonucu gelişen çok aşamalı bir süreçtir. Bu süreç, N-nitroso bileşiklerinin kullanıldığı deneysel HCC modelleriyle simüle edilebilmektedir. Karsinojenik N-nitroso bileşikleri, insanlarda çevresel ve endojen sentez yoluyla maruziyet oluşturabilmekte ve HCC'ye yol açabilmektedir. Son yıllarda HCC tedavisinde gelişmeler olmasına rağmen, mevcut tedavilere karşı gelişen direnç, yeni terapötik yaklaşımları gerekli kılmaktadır. Literatürde likopen ve NAC'ın kemopreventif etkileri bildirilmiş olsada, bunların kombinasyonunun hepatokarsinogenez sürecine etkileri değerlendirilmemiştir. Çalışmamızda, DEN/TAA indüklü HCC modelinde likopen ve DNA tamir mekanizmalarını destekleyen NAC'ın birlikte kullanımının, erken dönem karsinogeneze etki potansiyelinin biyokimyasal/histopatolojik yaklaşımlar aracılığıyla araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Çalışmada 56 fare beş gruba ayrıldı (Kontrol, DEN, Likopen+DEN, Likopen+NAC+DEN, NAC+DEN). Kontrol grubu normal beslenirken, diğer gruplarda 3–10. haftalar arasında DEN ve 11–18. haftalar arasında TAA intraperitoneal uygulanarak HCC modeli oluşturuldu. Likopen ve/veya NAC uygulamasına DEN'den 3 gün önce başlanarak 24. haftaya kadar sürdürüldü. Çalışma sonunda karaciğer dokusunda inflamasyon (sitokinler, Nrf2, NF-κB p65, p-NF-κB p65), apoptozis (Kaspaz-3, Kaspaz-9, Bax, Bcl-2) ve neoplastik/fibrotik (GST-pi, Glipikan-3, VEGF, MMP-2) biyoelirteçler analiz edildi. Bulgular: NAC uygulaması, NF-κB, VEGF ve MMP-2 düzeylerinde kontrol grubuna göre anlamlı değişiklik oluşturmadı. Likopen uygulamaları NF-κB'yi azaltarak antiinflamatuar etki gösterirken, VEGF ve MMP-2 ekspresyonunu artırarak anjiyogenez ve invazyonu destekledi. Likopen ve/veya NAC uygulaması Bax/Bcl-2 oranını azaltarak antiapoptotik etki gösterirken Kaspaz-3 ve Kaspaz-9 aktivasyonunun saptanmaması bu bulguyu destekledi. Likopen ve/veya NAC uygulaması, DEN grubuna kıyasla TGF-β1 düzeyini artırdı, HCC'ye özgü eksprese edilen glipikan-3 düzeylerini düşürdü, tümör nodül sayısında artışa neden oldu. Sonuç: Antioksidan/antiinflamatuar/antikanser özellikleriyle bilinen likopen ve NAC bileşiklerinin, etkili oldukları hücresel mekanizmalar bilinmemekle birlikte, karsinogenezi artırabilecekleri saptandı.