Dnaja1 ve dnaja2 genlerinin meme kanserindeki ifadeleri ve genetik/epigenetik alterasyonları

Kadınlarda en sık görülen kanser türü olan meme kanserini hedef alan biyobelirteçlerin ve anti-kanser ilaç hedeflerinin belirlenmesi oldukça önemlidir. Bu çalışmada, Isı Şoku Proteinleri (Heat-Shock Proteins, HSP) ailesinden DNAJA1 ve DNAJA2 genlerinin meme kanserindeki ifade düzeyleri ve genetik/epigenetik alterasyonları araştırıldı. DNAJA1 ve DNAJA2, kanserleşme ile ilişkilendirilmiş ama meme kanserlerinde daha önce çalışılmamış genlerdir. Bu çalışmada, meme hücre hatlarında ve meme kanseri klinik örneklerindeki DNAJA1 ve DNAJA2 ifadesi, Q-RT-PCR, semi-kantitatif RT-PCR, UALCAN web aracı ve immunohistokimya yöntemleri ile araştırıldı. Ardından, bu genlerin meme kanseri hastalarındaki genetik alterasyonları Sanger-COSMIC veri tabanında incelendi. İncelenen genlerin promotor metilasyonu gibi epigenetik etmenlerle regüle edilip edilmediği, birleşik bisülfit restriksiyon analizi (COBRA) yöntemi ve in-siliko araçlarla (UALCAN, Morpheus) araştırıldı. Çalışma sonunda, DNAJA1 geninin mRNA ifadesinin, meme hücre hatlarında regüle olduğu bulunmuştur. DNAJA1 mRNA ifadesi tümör örneklerinde (n=1097) normal örneklere (n=114) göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (P<1e-12). DNAJA1 protein ifadesi invaziv duktal karsinoma örneklerinde (n=115), normal meme örneklerine (n=26) kıyasla anlamlı oranda daha sık görülmektedir (P<0,0001). DNAJA1 mRNA ifadesi meme kanseri hastalarında zayıf tam-sağ kalım (n=1402), nüksetmeden sağ kalım (n=3955) ve uzak metastazsız sağ kalım (n=1747) ile ilişkili bulunmuştur (sırasıyla; P=0,00027, P=2e-14, P=9,2e-05). Meme kanseri klinik örneklerinde DNAJA1 geninin genetik alterasyonları nadirdir. Meme hücre hatlarında ve klinik örneklerde DNAJA1 promotor bölgesi hipometiledir. Meme hücre hatları arasında DNAJA2 mRNA ifadesinde dikkate değer bir fark gözlenmedi. DNAJA2 mRNA ifadesi tümör örneklerinde (n=1097) normal örneklere (n=114) göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur (P=4.36e-05). DNAJA2 protein ifadesine ise hem invaziv duktal karsinoma örneklerinde (n=115), hem de normal meme örneklerinde (n=21) sık rastlanmıştır (sırasıyla, %90,48; %88,7). DNAJA2 mRNA ifadesi meme kanseri hastalarının tam sağ kalım (n=626) ve nüksetmeden sağ kalımları (n=1764) için olumsuzdur (sırasıyla; P=0,047, P=0,00033). Meme kanseri klinik örneklerinde DNAJA2 geninin genetik alterasyonları nadirdir. DNAJA2 promotor bölgesi meme hücre hatlarında ve meme kanseri klinik örneklerinde hipometiledir. Sonuç olarak, DNAJA1 geni meme kanserinde fazla ifade olmaktadır ve hasta sağ kalımı için olumsuzdur. Bu bakımdan DNAJA1 ifadesi prognostik biyobelirteç olarak kullanılabilir. DNAJA1 geni, promotor metilasyonu dışında başka bir epigenetik mekanizma ile regüle ediliyor olabilir. DNAJA2 mRNA ifadesi meme kanserinde prognostik öneme sahiptir. Meme kanserinde DNAJA2 genetik alterasyonları nadirdir ve promotor hipometilasyonu yolu ile regüle ediliyor olabilir. DNAJA1 ve DNAJA2 genlerinin meme karsinogenezindeki rollerini daha iyi anlamak için yüksek hasta sayılı klinik çalışmalara ve fonksiyonel çalışmalara ihtiyaç vardır.