Peptide therapeutics to prevent protein aggregation ın huntington's disease

Huntington hastalığı, Huntington (HTT) geninin ekson 1'inde dramatik CAG tekrar genişlemesinin neden olduğu ilerleyici, otozomal dominant nörodejeneratif bir hastalıktır. 336'dan fazla CAG tekrarı, mutant HTT (mHTT) fragmanlarının üretilmesine yol açmaktadır. Bu amino-terminal mutant HTT fragmanları, ilgili beyin bölgelerinde oligomerlere ve müteakip agregasyon oluşumuna yol açan yanlış katlanmış proteinlerle sonuçlanır. Mevcut tedaviler esas olarak hastalığın semptomlarını iyileştirmeye odaklanır. Bu nedenle, hastalığın başlangıcını geciktirebilecek terapötik müdahaleler, hastalığın ilerlemesini durdurmak için zorunludur. Peptid bazlı ilaç tedavisi böyle bir platform sağlar. Daha önce laboratuvarımızda aday ligand peptitleri, hem doğal fenotipi (25Q-Htt) hem de 46Q-Htt ve 103Q-Htt gibi mHTT fragmanlarına karşı taranmıştı. Bu çalışma, seçilen peptitlerin in vitro karakterizasyonuna odaklanmaktadır. Thioflavin T tahlili kullanılarak gerçek zamanlı olarak fibril oluşumu gözlemlenmiştir. Floresan sinyalindeki değişiklikle fibril oluşumu üzerindeki etkilerini kontrol etmek için seçilen iii peptitler eklenmiştir. Peptitlerin kümelenme kinetiği üzerindeki etkisi Atomik Kuvvet mikroskobu kullanılarak da incelenmiştir. Seçilen 6 peptitten 3'ünün (HHGANSLSLVSQD, HGLHSMHNKLTR ve WMFPSLKLLDYH) agregasyonu başarılı bir şekilde bloke ettiğini gösterilmiştir. Bu çalışmalar, seçilen peptitlerin, mHTT proteinlerinde fibrillerin toplanmasını inhibe etmede etkili olduğunu göstermektedir.