İşitme varsanısı olan-olmayan şizofreni spektrumhastaları ve sağlıklı erişkinlerde;agmatin yolağı metabolitleri ilenörobiliş, uyku ve duyu profillerinin ilişkisi

Giriş ve Amaç: Şizofreni dünya nüfusunun yaklaşık %1'inde tanısı konan kronik seyirli ruhsal bir bozukluktur. Günümüzde şizofreni tanısı; psikotik belirtilerin belirleyici olduğu ancak bilişsel yetersizlikler, otistik örüntüler, uyku bozuklukları ve nevrotik özellikler gibi non-psikotik belirtilerin de sıklıkla eşlik ettiği klinik tablolar için konmakta ve tek bir hastalığı ifade etmekten çok, heterojen bir klinik sendromu tariflemekte kullanılmaktadır. Sanrı, varsanı, düşünce dağınıklığı gibi psikotik bileşenler ile; duyusal işlemleme bozuklukları, uyku problemleri, bilişsel yetersizlikler gibi non-psikotik belirti ve bulguların, şizofreni spektrumundaki (ŞZS) bir dizi etiyopatogenetik mekanizmanın ortak sonucu olması olasıdır. Ortak nörobiyolojik patogenezden sorumlu olması olası yapılardan biri, fizyolojik koşullarda talamus üzerinde GABAerjik inhibisyon sağlayan talamik retikuler nukleustur (TRN). TRN'nin talamokortikal ve kortikotalamik yolaklar ile beyin sapı retikuler formasyon ve bazal ön beyinden aldığı afferent girdiler göz önünde bulundurulduğunda; ŞZS olgularında işitme varsanıları, duyusal işlemleme/kapılanma bozuklukları, uyku problemleri ve bilişsel yetersizliklerin birbiriyle ilişkili olması olasıdır. Bu patolojilerin gelişiminde TRN'nin önemli rolü olduğuna dair bildirimler literatürde mevcuttur. Şizofreni kliniğinden sorumlu tutulan etiyopatogenetik mekanizmalardan bir diğeri, hastalardaki oksidatif stres yüküdür. Gerçekleştirilen pek çok çalışmada, bir prooksidan olan nitrik oksitin (NO) plazma düzeyi şizofreni olgularında artmış düzeyde bulunmuştur. NO üretiminden sorumlu olan nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi aynı zamanda sitrulin üretimine de yol açmaktadır. NO sentezi uzun dönem potansiyalizasyon ve sinaptik plastisite ile ilişkilidir ve NO'nun, şizofreni hastalarında prodromal dönemden itibaren görülen yetersiz nörobiliş ve uyku profillerini iyileştirici etkisi bilinmektedir. Ancak NO'nun aşırı sentezi; oksidatif streste, glutamat üretiminde ve psikoz eğiliminde artışa yol açmaktadır. NOS enzimi üzerinde inhibitör kontrol sağlayan bileşikler ise, agmatin ve ana metaboliti olan putresindir. Agmatin metabolitleri olan putresin, spermin ve spermidin; üretimini inhibe ettikleri NO'nun aksine antioksidan özelliktedir ve nörotoksisite riskini azaltmaktadırlar. Ancak, agmatin ve putresin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünü xvii de bloke edici özelliğe sahiptir; buna bağlı olarak bir yandan nöroproteksiyon sağlarken, bir yandan da şizofreni spektrumundaki semptomlarla ve nörobilişle ilişkili olabilecekleri hipotezi ortaya çıkmıştır. Literatürde ŞZS ve sağlıklı kontrol (SK) gruplarında plazma agmatin metabolitlerini (putresin, spermidin ve spermin) ve NOS ürünlerini (NO ve sitrulin) birlikte ele alan ve bu metabolitlerin, nörobilişsel işlevler, işitme varsanıları, uyku ve duyu profilleri ile ilişkisini inceleyen bir çalışmaya rastlanmamıştır. Biz bu çalışmada; plazma agmatinaz, putresin, spermidin, spermin, NO ve sitrülin düzeyleri ile işitme varsanıları, duyu profili anormallikleri, nörobiliş yetersizlikleri ve uyku bozuklukları ilişkisini araştırmayı amaçladık ve şu hipotezleri değerlendirdik: 1. ŞZS hasta gruplarında plazma NO düzeyi sağlıklı kontrollerden yüksek olacaktır. 2. Agmatinaz enzimi ve ürünleri (putresin, spermin, spermidin) ile NOS enzimi ürünlerinin (NO ve sitrulin) plazma düzeyleri; işitme varsanılı ŞZS (İV+), işitme varsanısız ŞZS (İV-) ve SK grupları arasında farklılık gösterecektir. 3. Agmatinaz, putresin, spermidin, spermin, NO ve sitrulinin plazma düzeyleri; nörobiliş, uyku ve duyu profili bozulmaları ile ilişkili olacaktır. Yöntem ve Gereçler: Yaş, cinsiyet ve eğitim durumu açısından eşleştirilmiş 29 İV(+) olgusu, 27 İV(-) olgusu ve 25 SK'de sosyodemografik veriler, nörobiliş (yürütücü işlevler Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST) ile, dikkat işlevi Stroop Testi ile, işlem belleği Sayı Dizisi Öğrenme Testi (SDÖT) ile), uyku profili (Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ) ile) ve duyu profili (Adölesan/Yetişkin Duyu Profili Anketi-AYDPA ile) değerlendirilmiştir. Hasta gruplarında klorpromazin eşdeğer dozları eşitlenmiş ve belirti şiddeti Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) ile değerlendirilmiştir. Agmatinaz, putresin, spermin, spermidin, nitrik oksit ve sitrulinin plazma düzeyleri için kan tetkikinden elde edilen numuneler ELISA kitleri ile çalışılmıştır. Üç grup arasında karşılaştırmalar veriler normal dağıldığında one way ANOVA, dağılmadığında Kruskal Wallis ANOVA ile yapılmıştır. İki grup arasındaki karşılaştırmalar veriler normal dağıldığında student t testi, dağılmadığında Mann Whitney U testi ile gerçekleştirilmiştir. İki grup arasında sürekli değişkenleri ayırt etmeye yönelik receiver operating characteristic (ROC) analizi yapılmış, kesme değerleri Youden İndeksi ile belirlenmiştir. Klinik değişkenler için korelasyonlar normal dağılım kriterlerine göre Pearson xviii ya da Spearman korelasyon analizleri ile incelenmiş, lojistik ve lineer regresyon analizleri uygulanmıştır. Bulgular: ŞZS hastalarında duyu profili anormallikleri ve NO'nun plazma düzeyi sağlıklı kontrollerden anlamlı yüksek bulunmuş; ancak, İV(+) ve İV(-) grupları arasında fark göstermemiştir. İV(+) hastalarında İV(-) hastalarına kıyasla; plazmada antioksidan özellikli poliamin düzeyleri, WCST performans yetersizlikleri, geçmiş ve güncel uyku bozuklukları, pozitif belirti şiddeti ve sanrı-varsanı sayısı anlamlı yüksek saptanmış, plazma sitrulin düzeyi ve özkıyım girişim sayısı ise anlamlı düşük bulunmuştur. Şizofreni spektrumunda yer almanın en güçlü yordayıcıları plazma NO düzeyi, plazma spermin düzeyi, AYDPA düşük kayıt puanı ve WCST toplam doğru sayısıdır. İşitme varsanısı olan ve olmayan hastaların ayrımında en güçlü yordayıcılar ise WCST toplam doğru sayısı ve PUKİ toplam puanı olmuştur. Şizofreni spektrumundaki nörobilişsel yetersizlikler; AYDPA duyusal hassasiyet puanı ile pozitif bir ilişki, özkıyım girişimleri ile yüksek düzeyde negatif bir ilişki göstermiştir. Düşük WCST performansı ve yüksek PUKİ skorları; antioksidan özellikli poliaminlerin plazma düzeyi ile pozitif bir ilişki, plazma sitrulin düzeyi ile negatif bir ilişki göstermiştir. Tartışma: NO'nun ŞZS hastalarının genelinde SK grubuna göre artmış olması, bu hastalarda daha yüksek saptadığımız nörobiliş ve uyku problemleri üzerinde NO'nun nöroprotektif ve iyileştirici etkilere sahip olmasıyla açıklanabileceği gibi; santral sinir sisteminde sürekli yüksek düzeyde NO olması oksidatif stresi artırabilir, aşağı yönde glutamaterjik artışa ve psikoz eğilimine neden olabilir. Dolayısıyla ŞZS hastalarında yüksek saptadığımız NO, şizofrenideki nörodejeneratif süreçle de ilişkili olabilir. Nitekim çalışmamızda plazma NO düzeyi, PANSS negatif belirti puanı ile pozitif korelasyon göstermiştir. Yürütücü işlevlerin, geçmiş ve güncel uyku profillerinin, pozitif belirti şiddetinin ve sanrı-varsanı sayısının İV(+) grubunda en kötü, İV(-) grubunda arada, SK grubunda ise en iyi olacak şekilde sıralanmış olması; şizofreni spektrumunda pozitif belirti şiddeti ve sanrı-varsanı sayısının yanı sıra yürütücü işlev yetersizliği ve uyku bozukluklarının da işitme varsanıları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. ŞZS grubunun genelinde azalmış saptadığımız antioksidan özellikli poliaminler ise, gruplarda İV(-)<İV(+)