Kanserde ferroptoz direnci ile ilişkili füzyon genlerinin araştırılması

Kanser, genetik anormalliklerin neden olduğu hücresel büyüme kontrolünün kaybıyla karakterize olan karmaşık bir hastalıktır. Kanser tedavisinde, ilaç direnci gibi zorluklarla karşılaşılmaktadır. İlaç direnci, kanser hücrelerinin tedaviye yanıt verme yeteneğini kaybetmesi durumunu ifade eder. İlaç direnci sorununu alt etmede feroptoz, potansiyeli olan moleküler bir mekanizmadır. Feroptoz, hücre zarı yapılarında lipid peroksidazların demire-bağımlı olarak birikimiyle karakterize olan bir çeşit programlı hücre ölümü mekanizmasıdır. İlaç direnci geliştiren kanser hücreleri feroptoza daha hassas hale getirilerek kanser tedavisinde hasta lehine avantajlar sunulabileceği değerlendirilmektedir. İlaç direncinin yanında, kanser hücrelerinde görülen bir başka anormallik yapısal genetik değişikliklerin yol açtığı füzyon transkriptlerinin oluşumudur. Füzyon transkriptleri, genetik materyalin anormal birleşmesi sonucu ortaya çıkan RNA dizileridir. Füzyon transkriptleri, kanser tedavisinde yeni ilaç hedeflerinin keşfedilmesine yardımcı olabilir. Füzyon transkriptlerinin keşfinde kullanılan en başarılı moleküler yöntem RNA sekanslamadır (RNAseq'tir). RNAseq yöntemleri, kanserde özelleştirilmiş tedavi planlarının oluşturulmasında önemli bir rol oynar. Bu çalışmada, halka açık olarak erişilebilen kanser hücre hatlarının RNAseq verilerini analiz ederek ifadesi artan veya azalan feroptoz direnci veya hassasiyeti ile ilişkili füzyon transkriptlerini belirlemeyi hedefledik. Belirli sayıda füzyon genin bulunduğunu ancak bu genlerin işlevleri ve sonuçları hakkında çok fazla bilgiye ulaşılmadığını tespit ettik. Bazı füzyon genlerin sadece sınırlı sayıda ilaçla klinik deneylerde test edildiği görülmüştür. Bu nedenle, kanser hücre hatlarında feroptoz yolaklarıyla ilişkili genlerin ifadeleriyle belirli ilaçların hassasiyet verilerini kullanarak in-silico analizler yaptık. Bu analizler sonucunda, gelecekte araştırılabilecek feroptozla ilişkili potansiyel gen-ilaç kombinasyonları için değerli veriler topladık. Toplanan veriler ışığında, POR geninin Gemcitabine, BCL2L1 geninin vinorelbine ile ve NOX4'ün docetaxel, vinorelbine ve cisplatin ile pozitif korelasyon gösterdiği belirlendi. Buna karşılık, RPL8 ve VHL genlerinin sorafenib, KEAP1 geninin etoposide ile ve BAP1 geninin ise cisplatin ve gemcitabine gibi ilaçlarla negatif korelasyon ilişkisi içerisinde olduğu tespit edilmiştir. Bu korelasyonlar, ilgili genlerin ilaçlara karşı potansiyel terapötik adaylar olabileceğini düşündürmektedir. Bunların yanında, klinik veri setlerinin hayatta kalım verilerini kullanarak Log-Rank analizleri yaptığımızda genel hayatta kalım süreleriyle ve hastalıktan yoksun hayatta kalım süreleriyle ilişkili çok sayıda feroptoz geni belirledik.