Role of dietary ethiological factors in the molecular pathogenesis of liver cancer

Hepatoselüler karsinoma, kansere bağlı ölüm oranlarında üçüncü sırada yer almaktadır.Diyete bağlı faktörler karaciğer kanserinin moleküler patogenezinde önemli roloynamaktadır. Oksidatif stres kronik viral enfeksiyonuna bağlı enflamasyon sırasındaHCC ilerleyişi ile beraber devam eden yaygın bir durumdur. Aflatoksine maruz kalmayabağlı kimyasal stres, alkol alımıyla oluşan metabolik stres ve HCC için bir risk faktörüolan selenyum eksikliği oksidatif stres ile ilişkilidir. Oksidatif stresin fonksiyonel birantioksidan savunma mekanizması ile uzaklaştırılması gerekmektedir. Oksidatif stresmetabolik stres yoluyla oluşan endojen ve kimyasak ya da fiziksel karsinojenlerinoluşturduğu egzojen genotoksisitenin major nedenidir. Diyet faktörlerin HCCilerleyişindeki katkısı yerleşmiş olduğu halde, bu katkının altında yatan molekülermekanizma tam anlamıyla anlaşılmamıştır.Kanser hücreleri genotoksik strese karşı şifreli bir sağkalım avantajı gelişimi ile yanıtverebilir. Bu nedenle, bu fikri karaciğer kanserinde rol alan diyet faktörleri ile araştırmakistedik. Bu çalışmada, Se-eksikliğinin hepatositlerin tümörigenezindeki etkisi ve HCCp53-249 mutasyonu için aflatoksinin seçici seçiminin altında yatan mekanizma araştırıldı.Aflatoksinler en doğal yollarla oluşan, dünya çapında hepatosellüler karsinomların % 5-28 olarak katkıda bulunabilen kanserojenlerdir. Aflatoksin karaciğer hücrelerinde aktiveedilir ve TP53 genindeki özellikle aflatoksin ile ilgili hepatosellüler kanser ile ilişkili 249kodonu da dahil olmak üzere esas olarak G-> T mutasyonlarını tetikler.Ancak, bizim karşılaştırmalı sonuçlarımız R249S mutasyonunun heterozigot koşullaraltında sağkalım avantajı sağlamadığını gösterdi. Böylece, bu seçicilik mutasyonindüksiyon aşamasında olabilir. Aflatoksine maruz kalan HCC hücrelerinde p53aktivasyon eksikliği, bizi aflatoksine maruz kalımdan sonra DNA hasarına verilen cevabıtest etmeye yöneltti. Aflatoksine karşı DNA hasarı kontrol noktası yanıtlarının en inceayrıntısına kadar çalışılmamış olmasını beklemiyorduk. DNA hasarı kontrol noktasıyanıtlarının genotoksik ajanlara karşı genom bütünlüğünü koruyarak anti-tümörmekanizması oluşturduğu halde, aflatoksin karsinojenezindeki bu kritik yön azbilinmektedir.Bulgularımız, bazı HCC hücre hatlarında selenyum desteğinin altında ERK, p38MAPKve PI3K/Akt sağkalım yolaklarının katkısını ortaya koymuştur. Selenyum eksikliğininetkisi dışında, sonuçlarımız in vitro koşullar altında aflatoksin kanserojenisitesiniaydınlattı. Bizim çalışmamız, aflatoksin B1 ile oluşan DNA hasarına verilen cevabınihmalkar bir G1 ve G2 / M kontrol noktası yanıtı olduğunu gösterdi. Bu yetersiz yanıtaflatoksinin çoğunlukla mutajen ve kanserojen olan etkileri için sorumlu tutulabilir. Aynızamanda bu durum aflatoksin ile ilişkilendirilen HCC'de sık rastlanan spesifik TP53mutasyonu ile bağdaştırılabilinir.