Kronik serebral hipoperfüzyon oluşturulan overektomize dişi sıçanlarda mineralokortikoid reseptör antagonistinin hipokampal fonksiyonlar üzerine etkileri

Kronik serebral hipoperfüzyon (KSH), yaşlanan nüfusla birlikte insidansı giderek artan ve özellikle postmenopozal kadınları daha çok etkileyen vasküler demansın esas nedenidir ve bilişsel bozukluk için önemli bir predispozan faktördür. Mevcut çalışmada KSH'de hipokampal fonksiyonlardaki bozulmaya farklı dozlarda uygulanan mineralokortikoid reseptör antagonisti spironolaktonun etkisini araştırmayı, olası etki mekanizmalarını açıklamayı amaçladık. Çalışmamızda ağırlıkları 130-190gr arasında değişen 2 aylık 48 adet dişi WistarAlbino cinsi sıçan kullanıldı. Sıçanlar vücut ağırlıkları dikkate alınarak rastgele ve her grupta 12 sıçan olacak şekilde 4 gruba ayrıldı. Bu gruplar 1) Kontrol, 2) KSH, 3) KSH+SPİ25, 4) KSH+SPİ50. Tüm hayvanların cerrahi olarak bilateral over dokuları çıkarıldı ve menopozun yerleşmesi için 5 hafta beklenildi. KSH modifiye bir model kullanılarak önce sağ, bir hafta sonra sol ortak karotis arterlerin ligasyonu ile oluşturuldu. Spironolakton 25mg/kg ve 50mg/kg olacak şekilde sırasıyla 3. ve 4. grup hayvanlarına oral gavaj yoluyla 21 gün boyunca uygulandı. KSH'nin ve spironolaktonun öğrenme ve hafıza performansları üzerindeki etkilerini değerlendirmek için Morris su labirenti testi kullanıldı. Deney sonunda hayvanların kan basınçlarına ve kalp hızlarına bakıldı ve feda edildi. Hipokampal CA1 ve CA3 bölgelerindeki sağlam nöron sayıları histopatolojik H&E boyama ile uzman bir patolog tarafından değerlendirildi. Ayrıca beyin dokusundan MDA, protein karbonilleri, katalaz, GSH düzeyleri ve hipokampal dokudan NRF2, IL-1B, TNF-A, NLRP3, JAK2, STAT3, BDNF, CREB, CaMKII, GLT-1, AChE düzeyleri belirlendi. Morris su labirenti testi sonuçlarına bakıldığında öğrenmenin göstergesi olan platformu bulma süresinin KSH ile uzadığı ve hafızanın göstergesi olan son gün hedef kadranda geçirilen sürenin KSH ile kısaldığı gözlendi. Spironolakton tedavisinin KSH'nin öğrenme ve hafıza üzerindeki olumsuz etkilerini azalttığı, beyin MDA ve protein karbonilleri düzeylerini azaltırken katalaz ve GSH düzeylerinde artışa neden olduğu görüldü. Ayrıca hipokampal NRF2, CREB, CaMKII düzeylerinde artışa GLT-1 ve AChE düzeylerinde azalmaya neden olduğu belirlendi. IL-1β, TNF-α, NLRP3, JAK2, STAT3, BDNF düzeylerinde verilen her iki dozun da etki etmediği gözlendi. Mevcut çalışmadan elde ettiğimiz bulgulara göre spironolaktonun özellikle 50mg/kg dozunun kan basıncını düşürmedeki etkisinden bağımsız olarak oksidatif hasarı, sinaptik disfonksiyonu, nörotransmisyon sistemlerdeki bozulmayı iyileştirebileceğini göstermiştir. Ayrıca hem CA1 hem de CA3 bölgelerindeki sağlam nöron sayılarını ve hipokampal fonksiyonları koruyarak bilişsel düşüşü hafifletmede etkili olabileceğini göstermektedir. Bu çalışma literatürdeki KSH'de hipokampal fonksiyonlardaki bozulmaya ve bilişsel düşüşe spironolaktonun etkilerini ve olası mekanizmaları inceleyen ilk çalışmadır.