Ölüm reseptörü ile WNT/β-katenin sinyal yolağı arasındaki ilişkinin zebra balığı modelinde araştırılması

Wnt/β-katenin sinyal iletim yolağı, embriyonik gelişim sırasında hücre bölünmesinde, hücre kaderinin belirlenmesinde, doku homeostazisinin sürekliliğinde ve çeşitli doku ve organların rejenerasyonunda önemli rollere sahiptir. Wnt/β-katenin sinyal iletimi regülasyonu ile ilgili bu güne kadar birçok araştırma yapılmış olmasına rağmen, hala tamamiyle anlaşılmış bir yolak değildir. Bu çalışmada öncelikle, Wnt/β-katenin sinyal iletiminin yeni hedef genlerini ortaya çıkarmak için, Wnt sinyali aktive ve inhibe edilmiş zebrabalığı embriyolarından elde ettiğimiz toplam RNA'nın yeni nesil RNA dizileme (RNA seq) verisini analiz ettik. Daha sonra, bilinen Wnt/β-katenin sinyali hadef genlerin bazılarının aynı zamanda geri bildirim yoluyla düzenleme kapasitesine de sahip olması özelliğinden yararlanarak, analizimizden elde ettiğimiz aday hedef genlerin içinde yer alabilecek potansiyel yolak düzenleyicilerinden birini ortaya çıkarmayı ve moleküler düzeyde karakterize etmeyi hedefledik. Çalışmamız, Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü (TNFR) süper ailesi üyesi olan nradd geninin ekspresyonunun artan ve azalan Wnt/β-katenin aktivitesine bağlı olarak, sırasıyla, arttığını ve azaldığını göstermektedir bu da nradd geninin bir Wnt hedef geni olduğunu ve RNAseq sonuçlarını doğrulamaktadır. Ayrıca çalışmalarımız, nradd geninin hem bir Wnt/β-katenin hedef geni hem de yolağın bir geribildirim inhibitörü olduğunu göstermiştir. Nradd geninin, Wnt/β-katenin sinyal iletimini gerek kültüre edilmiş hücrelerde gerekse zebrabalığı embriyolarında baskıladığını ve zebrabalığı embriyolarında apoptozu tetiklediğini çalışmalarımız göstermektedir. Bu sonuçlar doğrultusunda, Wnt/β-katenin sinyal iletim yolağındaki bozukluktan dolayı oluşan hastalıklarda tedavi amacı olarak kullanılabilecek yeni terapötik hedefler geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Anahtar kelimeler: Wnt/β-katenin sinyali, ölüm reseptörü(nradd), zebrabalığı, apoptoz, TNFR