The possible anti-tumoral/anti-metastatic effects of BMP1 inhibitor alone or in combination with doxorubicin on metastatic breast carcinoma

Amaç: Metastatik meme kanserinde mortaliteyi azaltmada uzak organ metastazlarının önlenmesi kritik bir hedeftir. Mevcut tedaviler metastatik yayılımı engellemede yetersiz kalmakta, tedaviye direnç ve yan etkilerle sınırlanmaktadır. Meme kanseri tedavisinde yaygın kullanılan doksorubisin (DOX), tümör progresyonunu baskılasa da kardiyotoksisite ve ilaç direnci ile ilişkilidir. Metalloproteinaz olan BMP-1, tümör mikroçevresi ve ekstraselüler matriks yeniden modellemesinde rol alır ve yüksek ekspresyonu metastatik yayılımı destekleyerek kötü prognoza katkıda bulunur. Bu nedenle BMP-1 inhibitörlerinin, tümör mikroçevresini yeniden şekillendirerek metastatik yükü azaltma ve kemoterapi etkinliğini artırma potansiyeli umut vericidir. Bu çalışmada BMP-1 inhibitörü UK-383367'nin tek başına ve DOX ile kombinasyonunun farklı in vivo meme kanseri modellerinde tümör progresyonu, akciğer ve karaciğer metastaz yükü, immün hücre alt popülasyonları ve sitokin yanıtları üzerindeki etkilerinin kapsamlı şekilde değerlendirilmesi hedeflenmiştir. Yöntem: BALB/c dişi farelerde 4TBM ve 4TLM hücre hatları kullanılarak oluşturulan in vivo modellerde tümör hacmi, akciğer ve karaciğer metastaz yükü, immün hücre alt popülasyonlarının dağılımı ve sitokin düzeyleri (TNF-α, IL-6, IL-10, IFN-γ) değerlendirilmiştir. Bulgular: Yalnız UK tedavisi, akciğer metastaz yükünü azaltmakta, T hücre aracılı immün yanıtı desteklemektedir. Ancak primer tümör hacmi üzerinde sınırlı etkisi olduğu gözlenmiştir. DOX'un tek başına uygulamasında tümör hacmi ve metastatik yayılım azalırken, immün yanıtın aktive olduğu belirlenmiştir. UK ve DOX kombinasyon tedavisinin tümör hacmi ve metastatik yükü en etkin şekilde azalttığı, sitotoksik T hücre yanıtını güçlendirdiği ve immünosupresif hücre popülasyonlarını azalttığı saptanmıştır. Sitokin analizlerinde, tedavi gruplarında IL-6 ve IFN-γ seviyelerinin arttığı ve IL-10 düzeylerinin bağlama bağlı değişkenlik gösterdiği belirlenmiştir. Sonuç: Çalışmamızın sonuçları BMP-1'in hedeflenmesinin metastatik meme kanseri tedavisinde umut verici bir yaklaşım olduğu, UK-383367 ve DOX kombinasyonunun metastatik yayılımı azaltma ve immün yanıtı destekleme potansiyeline sahip olduğu göstermiştir. Anahtar Kelimeler: BMP-1, UK-383367, Doksorubisin, Metastatik Meme Kanseri, İmmün yanıt, Tümör Mikroçevresi