Sülfonat birimleri içeren bazı yeni hidrazon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması

Bu tez kapsamında, iki farklı seri halinde yeni hidrazon türevlerinin (2a–f ve 3a–f) sentezi gerçekleştirilmiş; elde edilen moleküllerin insan karbonik anhidraz izoenzimleri I ve II (hCA I ve hCA II) ile asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) hedefleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Söz konusu etkileşimler hem in vitro testler hem de in silico yöntemler kullanılarak detaylandırılmıştır. Sentezlenen tüm bileşiklerin nanomolar seviyede inhibisyon sergilediği görülmüş olup; hCA I için 47,3–317,8 nM, hCA II için 71,9–376,2 nM, AChE için 81,01–832,9 nM ve BChE için ise 134,5–2264 nM aralığında IC₅₀ değerleri hesaplanmıştır. Aktivite sonuçları kıyaslandığında; özellikle 2a ve 2b kodlu türevlerin, hCA I izoenzimi üzerinde referans ilaç asetazolamidden (AZA) daha kuvvetli bir baskılayıcı etki oluşturduğu tespit edilmiştir. Dikkate değer bir diğer bulgu ise, sentezlenen moleküllerin tamamının AChE üzerinde rivastigmin’e kıyasla daha yüksek etkinlik profili sergilemesidir. Bu grupta bilhassa 2f bileşiği, AChE inhibisyonu açısından en güçlü aday olarak öne çıkmaktadır. BChE enzimi özelinde yapılan karşılaştırmada ise bazı spesifik türevlerin (2b, 2c, 2f, 3a ve 3b), rivastigmin’den daha üstün nanomolar inhibisyon değerlerine ulaştığı belirlenmiştir. Çoklu hedef yaklaşımı çerçevesinde; hCA I, hCA II ve BChE enzimlerinin üçü için de en ideal inhibitör adayın 2b bileşiği olduğu sonucuna varılmıştır. Tezde ayrıca, moleküllerin elektronik yapılarını aydınlatmak ve geometrik optimizasyonlarını sağlamak adına B3LYP-D3BJ/6-311++G(d,p) metodolojisinden yararlanılmıştır. Ligandların olası bağlanma pozisyonlarını ve reseptörle etkileşim dinamiklerini saptamak amacıyla moleküler kenetleme (docking) ve moleküler dinamik simülasyonları uygulanmıştır. Son aşamada ise, öne çıkan 2b ve 2f bileşiklerinin farmakokinetik davranışları, ADME parametreleri ve toksikolojik profilleri; SwissADME ve ADMETlab 3.0 platformları aracılığıyla değerlendirilmiştir.