Tamoksifen - DEBİO 1143 kombinasyonunun östrojen reseptör pozitif meme kanser hücre kültürlerindeki sitotoksik ve apoptotik etkilerinin araştırılması

Dünyada kadınlar arasında en yaygın görülen kanser türlerinden ve ölüm sebeplerinden biri meme kanseridir. Meme kanseri tedavisinde en çok tercih edilen endokrin tedavisi, seçici östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan Tamoksifen (TAM)'dir. Östrojen reseptör pozitif (ER+) meme kanserinde TAM'nin uzun süreli kullanımı sonucu gelişen dirence karşı ve tedavinin etkinliğinin arttırılması amacıyla kombine tedaviler geliştirilmektedir. Endojen IAP protein ailesinin antogonisti olarak fonksiyon gören çeşitli SMAC mimetikleri farklı kanser türlerinde tedavide yeni kanser ajanları olarak ilgi çekmektedir. Bu çalışmada MCF-7 ve BT-474 ER+ meme kanser hücre hatlarında 48. ve 72. saatlerde Tamoksifen'in ve DEBIO 1143'ün artan konsantrasyonlarının ayrı ayrı ve birlikte kombine edilmesinin hücreler üzerindeki sitotoksik etkisini belirlemek için XTT testi, sitotoksik etkinin hangi hücre ölüm tipi ile ilişkili olduğunu belirlemek için birden fazla parametre kullanılarak apoptozis testi yapılmıştır. Elde edilen bulgular ANOVA ve ardından Dunnet's istatistiksel analizleriyle değerlendirilmiştir. XTT testi bulgularımıza göre IC50 değeri MCF-7 ve BT-474 hücre hattında TAM için sırasıyla 3.8 ± 0.6 μM, 18.9 ± 6.7 μM'dur, DEBİO 1143 için MCF-7 için IC50 değeri 15 ± 0.5 μM, BT-474 hücre hattı için artan dozlardan sadece 20 μM'da etki görülmüştür. Kombinasyon bulgularımıza göre tüm kombinasyon dozlarında her iki hücre hattı için de sinerjistik etki olduğu belirlenmiştir. Elde edilen kombinasyon bulgularımız, ANOVA ve Dunnet's analizlerine göre her iki hücrre hattı için de istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). Kombinasyonun sitotoksik etkisinin her iki hücre hattında da apoptozis ile olmadığı, diğer hücre ölüm tipleri ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Sonuç olarak, ER+ meme kanseri hücre hatlarında kombinasyon dozlarının sitotoksik etkisinin, kemoterapötik ilacın ve SMAC mimetiğinin kombinasyondaki dozlarının tek başına uygulanmasına göre sinerjistik etkili olduğu belirlenmiştir. Kombine uygulamanın sitotoksik etkisinin apoptozis dışında hangi hücre ölüm tipi mekanizması ile olabileceğini belirlemek amacıyla ileri araştırmalara ihtiyaç olduğu sonucuna varılmıştır.