2
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi
Kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu Bcr/Abl1 füzyon proteini, sürekli aktif tirozin kinaz aktivitesi ile hastalığın ana patojenik faktörüdür. Standart tedavi, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile Abl1 kinaz inhibisyonudur. Ancak bu ilaçların yan etkileri ve ilaç direnci tedavinin handikaplarıdır. Bu doğrultuda, bu tez çalışmasında KML tedavisine yönelik mevcut ilaç molekülerinden daha etkin ve daha az yan etki gösteren yeni ilaç adayı moleküllerinin geliştirilmesini amaçlanmıştır. İlk aşamada hedef proteinlerin üç boyutlu yapı analizleri ve ZINC veri tabanından (20. versiyon) elde edilen bileşiklerin yapı optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. İkinci aşamada taraması yapılacak bileşiklerin ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım, Toksisite) özellikleri farmakokinetik açıdan değerlendirilmiştir. Üçüncü aşamada hedef doğal ve mutant formdaki Tip I ve Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik seçilen enzimler ile kimyasal bileşikler arasındaki etkileşim mekanizması moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre, 911 numaralı bileşik -14.91 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 972 numaralı bileşik -14.27 kcal/mol bağlanma enerjisiyle mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre ise, 261 numaralı bileşik -17.05 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 966 numaralı bileşik -16.29 kcal/mol bağlanma enerjisi ile mutant formdaki Abl1 kinaz enzimlerine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Bunun yanı sıra, Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren 972 numaralı bu bileşiğin ADMET analizinde çözünürlüğünün çok düşük olması, toksik özelliğe sahip olmaması ve orta derecede emilime sahip olması nedeniyle diğer bileşikler arasından KML tedavisine yönelik en uygun ilaç aday molekülü olabileceği söylenebilir. Bu çalışmaların, ileri hesaplamalı moleküler simülasyon ve in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi önerilmektedir.
TCGAnalyzeR: A web portal for visualization of pan-cancer molecular patient data
The Cancer Genome Atlas (TCGA) database (TCGA Network, 2013) is one of the largest and most commonly used public resources. It contains multidimensional molecular data of 11,000 cancer patients. We carried out an integrated meta-analysis of the single-nucleotide variations (SNVs), the copy number variations (CNVs), RNA-seq and clinical data of lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), liver hepatocellular carcinoma (LIHC) and breast invasive carcinoma (BRCA) patients from TCGA and PubChem BioAssay databases. In this project, we have deployed a web platform enabling statistical analysis of big data in 4 main categories providing the users to select the cancer type, data category, mutation type, risk group and cohort type. 1) In the category of "SNV" analysis, 5 types of plots was implemented; Oncoplot, OncoPrint, Lollipop Plot, Pyramid Plot and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 2) In the category of "CNV" analysis, 3 types of plots was implemented; CNV Plot, OncoPrint and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 3) In the category of "Transcriptome Profiling" analysis, 4 types of plots was provided: Volcano Plot, Box Plot and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 4) In the category of "Clinical" analysis, data distribution plots and survival plots was drawn using the column names that the user dynamically choose from the clinical data. Each plot has its own filtration options and data tables. Therefore the user can redraw the plot by applying the filters. Users also can download the plot and related tables. The gene names given in the tables are highlighted to enable the user to select and add a gene to the "My genes" panel for filtering plots and copying the selected genes to the clipboard. In addition to the molecular data categories, the "DrugFinder" page returns the most active protein target name of the selected drugs in TCGA containing the most number of PubChem experiments with bioactivity less than 1 micromolar. The prototype of the web platform was developed using the R programming language and deployed on a Linux Shiny server.