5-amino-3-fenoksifenil pirazol sentezi

Onkolitik ilaç aktif maddesi İbrutinib'in ana iskeleti olan 5-amino-3-fenoksifenil pirazol, 4-fenoksi benzoik asitten çıkılarak sentezlendi. 4-fenoksibenzoik asitin karbonil karbonu etil kloroformiyat yardımıyla aktifleştirildikten sonra malononitrilin katılması sonucu enol eter 24 sentezlendi. Enol eter 24'deki hidroksil grubu pirazol oluşturmak amacıyla MsCl ile muamele edilerek kolay ayrılabilen bir grup olan klora dönüştürüldü (86). Elde edilen 86'nın hidrazin hidrat ile reaksiyonu sonucunda 5-amino-3-fenoksifenil pirazol'ün sentezi üç basamakta gerçekleştirildi. Reaksiyon şartlarının optimize edilmesinin ardından, reaksiyonda elde edilen her bir ham ürün saflaştırılmaksızın bir sonraki kademede kullanılarak hedef ürün 28 sentezlendi. Ayrıca bu çalışmada 28'in 2 gram ölçekte "tek-kap" sentezi de başarıyla gerçekleştirildi.