Exploring the impact of adenosine A2B receptor on colorectal carcinogenesis

Kolorektal kanser (KRK), heterojen bir mutasyon profiline sahiptir ve kanserler arasında vaka oranı açısından en yaygın üçüncü, ölüm oranı açısından da en yaygın ikinci sırada yer almaktadır. Metastaz, KRK'ye bağlı ölüm ve nüksün önemli bir faktörüdür ve tanı konulan hastaların dörtte birinde gözlemlenmektedir. Pürinerjik sinyal sistemi bileşenlerinin kanser gelişimi ve metastazdaki etkileri daha önce araştırılmış olsa da, adenozine olan düşük afinitesi nedeniyle adenozin A2B reseptörü (A2BR) üzerine yapılan çalışmalar geçmişte büyük ölçüde ihmal edilmiştir. A2BR'nin intrinsik etkileri oldukça bağlam bağımlıdır ve KRK ilerleyişi ve metastazı üzerindeki olası etkileri yeterince araştırılmamıştır. Bu çalışmada, A2BR'nin KRK ilerleyişindeki rolünü incelemek amacıyla stabil A2BR aşırı ifade eden KRK hücre hatları ve A2BR'ye özgü antagonistler kullanılmıştır. A2BR aşırı ifadesi hem in vitro hem de in vivo ortamlarda tümör büyümesinde azalmaya neden olmuştur. Ayrıca, A2BR aşırı ifadesi hücrelerin göç yeteneğinde düşüşe yol açmış ve KRK hücre hatlarının epitel-mezenkimal geçiş (EMT) belirteç profilini değiştirmiştir. A2BR aktivitesi farmakolojik olarak inhibe edildiğinde ise hücre çoğalması, göçü ve istilası anlamlı bir artış gözlemlenmiş; ayrıca EMT belirteç profilinde daha mezenkimal bir görünüme kayma saptanmıştır. Hasta sağkalım analizlerimiz ise A2BR ifadesi yüksek olan KRK hastalarında genel ve nükssüz sağkalımın daha yüksek olduğunu göstermektedir. Genel olarak bu bulgular, A2BR'nin KRK'de tümör baskılayıcı bir rol üstlendiğini ve farmakolojik inhibisyonunun daha agresif bir fenotipe yol açabileceğini ortaya koymaktadır.