Molecular mechanisms of adenosine regulation of helper T cell responses

Yardımcı T hücrelerinin, farklı fonksiyonel alt gruplara polarizasyonu, immün kökenli hastalıkların ilerlemesine olan etkileri nedeniyle önem teşkil etmektedir. T hücresi reseptör uyarımını takiben oluşan hücre aktivasyonu ve immünojenik yanıtın ortaya çıkardığı en büyük etkilerden biri, ekstrasellüler adenozin miktarının artışı ve adenozin reseptörü A2A nın up-regülasyonudur. Adenozin A2A reseptör uyarımı, yardımcı T hücre cevaplarının düzenlenmesi için hücre içi cAMP miktarını arttırır. cAMP nin hücre içi reseptörleri, PKA ve EPAC proteinleri, cAMP nin alt yolağı ile oluşan hücresel cevapları düzenler. Bu çalışmada, adenozinin, Th1 polarizasyonunu, diğer fonksiyonel T hücresi altgruplarından farklı olarak baskıladığını göstermekteyiz. Adenozin sinyali, Th2 dışındaki bütün polarizasyon koşullarında T hücresi birikimini kuvvetli bir biçimde azaltmaktadır. Adenozin aracılı T hücresi birikimindeki azalış, azalmış proliferasyon ve sağkalım ile ilişkilidir. PI3K-AKT yolağı, Akt fosfo-aktivasyonunu hedefleyerek, immün yanıtın düzenlenmesindeki en temel faktörlerden biridir. Akt nin hedeflerinden biri olan Foxo1, Akt fosforilasyonuyla inhibe edilmektedir. Foxo1'in T hücresi proliferasyonunu baskıladığı ve T hücresi göçü ve sağkalımında önemli olduğu bilinmektedir. Mekanistik çalışmalar göstermektedir ki, adenozin sinyali, TCR alt yolağı olan Akt ve Foxo1 fosforilasyonunu azaltmaktadır. Foxo1 inhibitörü olan AS1842856, adenozin reseptör uyarımı sonrası azalan T hücresi birikimini, özellikle Th1 ve Th17 koşullarında, proliferasyonu etkilemektense T hücresi sağkalımını arttırarak geri çevirmektedir. PKA ve EPAC spesifik analoglar ile yapılan daha ileri çalışmalar, her iki yolağın da Th1 polarizasyonunun baskılanması için gerekli olabileceğini göstermektedir; bununla beraber, T hücresi proliferasyonunun inhibisyonundan ağırlıklı olarak PKA yolağı sorumludur. Bu çalışmanın sonuçları, başlıca immünoregülatör yolaklarının potansiyel hücre içi etkilerinin anlaşılmasında önemli çıkarımlara sahiptir. Anahtar kelimeler: Adenozin, Adenozin Reseptörleri, Foxo1, Yardımcı T hücreleri.