Unified modeling of familial mediterranean fever and cryopyrin associated periodic syndromes

Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) ve Kriyopyrin Iliskili Periyodik Sendromlar (CAPS) iliskili iki otoinflamatuar hastalıktır ve ates ve inflamasyon atakları ile karakterizedir. FMF, pyrin proteindeki fonksiyon kaybedici, CAPS ise kriyopyrin proteinindeki fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar sonucu ortaya cıkar. Bu iki protein, Kaspaz 1 enzimi ve interlokin-1β (IL-1β) sitokini ile birlikte inflamasyon kontrolu ve duzenlemesinde kritik rol oynar. Normal olarak, bir enfeksiyon ya da steril inflamasyon tarafından tetiklendigınde, kriyopyrin, proKaspaz 1'i aktif Kaspaz1'e donusturen bir inflamazom olusturur. Aktif hale gelen Kaspaz 1, proteolitik kesme yoluyla IL-1β'yı proinflamatuar etkisi olan aktif haline cevirir. Ote yandan, pyrin, Kaspaz1'e ve onun inaktif formu olan proKaspaz1'e baglanma yoluyla kriyopyrin inflamazom olusumunu kontrol eden ve engelleyen bir anti-inflamatuar mediator olarak davranır. Mutasyona ugramıs¸ pyrin inflamazom formasyonunu baskılayıcı rolunu etkili bir bicimde gerceklestiremez. Diger taraftan, kriyopyrindeki mutasyon bir tetikleyici yoklugunda bile inflamazom formasyonunda artısla sonuclanır. Sonuc olarak, IL-1β asırı uretimi FMF ve CAPS ates ve inflamasyon ataklarının temel sebebidir. Bu tezde, FMF ve CAPS icin eslesmis lineer olmayan adi diferansiyel denklem formunda bir butunlesik model sunuyoruz. Bu model iki alt sistemden olusmaktadır. Ilk alt sistem, pyrin, kriyopyrin, proKaspaz 1, Kaspaz 1 ve inflamazom formasyonundaki etkilesim ve dinamikleri, tetikleyici etkisi de dahil edilecek sekilde icerir. Pozitif ve negatif geri besleme motiflerini kapsayan ikinci alt sistem, IL-1β, IL-1β reseptoru ve antagonisti ve Kaspaz 1'a baglı olmayan IL-1β kesimi dinamiklerini icerir. Bu iki alt sistem Kaspaz 1 onemli bileseni yoluyla eslesmistir. Modelin kapsamlı bir catallanma analizi yapılmıstır ve Saglıklı, FMF ve CAPS olmak uzere uc mod sergiledigi gosterilmistir. Pyrin ve kriyopyrindeki mutasyonlar, modeldeki uc parametrenin degeri ile yansıtılmıstır. Ayrıca, modelin klinik gozlemlerle ortusen kapsamlı simulasyon sonucları gosterilmistir. Saglıklı modda, tetikleyici varlıgında inflamasyon baslatıcılarında normal bir artıs gorulur. FMF modunda, tetikleyici girislerine tepki daha yogundur ve siddetli bir sekilde inflamasyon kaskadı aktif hale gelir. Ote yandan CAPS modunda, tetikleyici yoklugunda dahi periyodik olarak tekrarlayan, siddetli inflamasyon atakları gorulur. Onerilen model ayrıca nicin proKaspaz 1 engelleyicilerinin FMF tedavisinde etkili oldugunu ancak CAPS'te olmadıgını ve CAPS tedavisinde IL-1β'yı dogrudan engelleyen ilacların kullanıldıgını gosterir.