Investigation of PI3K functional compensation via activated tyrosine kinases

Protein tirozin ve serin treonin kinazlar hücre sinyalizasyonunda, büyümede, çoğalmada, farklılaşmada ve motilitede önemli rol oynarlar. PI3K insan kanserlerinde en fazla deregülasyona uğrayan sinyal yolağıdır ve hücre proliferasyonunda önemli bir düzenleyicidir. PI3K yolağı, onkojenik Ras/ reseptör tirozin kinazların aktivasyonuyla, PTEN kaybıyla ya da PI3K'lardaki aktive edici mutasyonlarla aktive olur. Buna ek olarak, PI3K hedeflenmiş terapiler için umut verici bir yolaktır. Buna ek olarak, PI3K inhibisyonunun neden olduğu ilaç direnci geliştirmede birçok serin treonin ve tirozin kinazın katkısı vardır. PI3K fonksiyonel kompensasyonuna katkı sağlayan ayrı bir tirozin kinaz tanımlamak için, tirozin kinaz kütüphanesi tarandı ve ZAP70'in PI3K iptaline karşı büyümeyi kompense ettiği gösterildi. Bu çalışma, MEF hatlarında aktive ZAP70 aracılı kısmi direnç mekanizmasını önermektedir. Ayrıca, aktive tirozin kinaz ZAP70'in kanser hücrelerinde tümör başlatan bir faktör olarak rolünü gösterdik. Aktive edilmiş ZAP70 transforme olmayan hücrelerde büyüme yeteneğini artırabilir. Aynı zamanda, aktive edilmiş ZAP70 PI3K inhibisyonuna bu hücrelerde kısmi direnç mekanizması geliştirebilir. Bu direnç, STAT3 / MAPK ekseni gibi tirozin kinaz sinyal yolağının aktive edilmiş aşağı akış hedefleri aracılığıyla oluşur. Ayrıca, aktive edilmiş ZAP70'in dönüştürülmemiş hücrelerde kötü huylu fenotip oluşumu ile ilişkili yüksek bir dönüştürme kabiliyetine sahip olduğunu gösterdik. Genel olarak ZAP70, transforme olmayan hücrelerde ve ayrıca kanser hücrelerinde proliferasyon ve transformasyon için güçlü bir etken olabilir.