Akut lenfoblastik lösemide MDM2'nin farmakolojik inhibisyonunun klinik öncesi yöntemlerle araştırılması

Akut lenfoblastik lösemiye (ALL) yönelik mevcut tedavilere rağmen, terapi sonucu hastalığın yüksek klinik değişkenliği, özellikle yüksek risk özelliklerine sahip hastalar için yeni tedavi stratejileri gerektirmektedir. TP53 geninin kodladığı ve genomun koruyucusu olarak bilinen tümör baskılayıcı protein p53, tümör gelişiminin engellenmesinde önemli rol oynamaktadır. ALL vakalarının %90'ından fazlası başlangıçta yabani tip TP53'ü barındırır. Yabani tip TP53'ten kodlanan ancak TP53 mutasyonları ve MDM2'nin aşırı ekspresyonu gibi çeşitli nedenlerle işlevini kaybeden p53'ün yeniden aktivasyonu, kanser tedavisinde ilgi çekici bir terapötik yaklaşımdır. p53, birincil baskılayıcısı olan MDM2 proteinini hedef alarak genotoksik olmayan bir şekilde aktive edilebilir. Günümüzde MDM2 inhibitörlerini içeren klinik denemeler, bu tedavilerin kanser tedavisi stratejilerine dahil edilmesine olan ilgiyi yansıtan, giderek artan sayıda araştırma kapsamında yürütülmektedir. Erken faz klinik denemeleri, geliştirilen bileşiklerden biri olan idasanutlin'in (RG7388) umut vaat ettiğini ortaya konulmuştur. RG7388, geliştirme potansiyeli, seçiciliği ve biyoyararlanımı olan ikinci nesil bir MDM2-p53 bağlanma inhibitörüdür. Bu çalışmanın amacı, RG7388'in ALL için terapötik bir strateji olarak etkinliğini hücre hatlarında değerlendirmek ve daha ileri araştırmalar için bir ön veri oluşturmaktır. RG7388, çeşitli TP53 mutasyon profillerine sahip beş ALL hücre hattından dördünde canlılığı azaltırken, yalnızca bir hücre hattı yüksek direnç sergiledi. RG7388, apoptozun içsel ve dışsal yollarında yer alan p53 hedef genlerinin yukarı regülasyonu ile pro-apoptotik gen ekspresyonları indüklendi. Bu araştırmada RG7388, yeni bir tedavi stratejisi olarak ALL hücrelerinde klinik öncesi yöntemlerle araştırıldı. Bu çalışma daha fazla fonksiyonel araştırma ve in vivo değerlendirme önermektedir ve p53-fonksiyonel ALL'nin MDM2 inhibitörleriyle tedavi edilmesi ihtimalini vurgulamaktadır